Ara

Bu bölümde sistem içerisindeki makaleler arasında arama yapabilirsiniz.

Dergi Kimliği

Online ISSN
1305-3132

Kuruluş
1993

Editor-in-Chief
​Cihat Şen, ​Nicola Volpe

Editors
Daniel Rolnik, Mar Gil, Murat Yayla, Oluş Api

Gestasyonel yaşına göre normal olan term yenidoğanlarda TNFα, IL1β ve IL6’nın neonatal sepsisin tanısı ve şiddetinin değerlendirilmesindeki rolünü incelemeye yönelik çalışma

Arijit Bhowmik, Moumita Samanta, Avijit Hazra, Avranil Goswami, Somosri Ray, Tapas Kumar Sabui

Künye

Gestasyonel yaşına göre normal olan term yenidoğanlarda TNFα, IL1β ve IL6’nın neonatal sepsisin tanısı ve şiddetinin değerlendirilmesindeki rolünü incelemeye yönelik çalışma. Perinatoloji Dergisi 2021;29(3): DOI: 10.2399/prn.21.0293002

Yazar Bilgileri

Arijit Bhowmik1,
Moumita Samanta2,
Avijit Hazra3,
Avranil Goswami4,
Somosri Ray1,
Tapas Kumar Sabui5

  1. Division of Neonatology, Department of Pediatric Medicine, Medical College and Hospital Kolkata, Kolkata, West Bengal, India
  2. Pediatric Intensive Care Unit, Department of Pediatric Medicine, N. R. S. Medical College, Kolkata, West Bengal, India
  3. Department of Pharmacology, Institute of Post-Graduate Medical Education and Research and Seth Sukhlal Karnani Memorial Hospital, Kolkata, West Bengal, India
  4. Sick Newborn Care Unit (SNCU), Department of Pediatric Medicine, Medical College Kolkata, Kolkata, West Bengal, India
  5. Department of Pediatric Medicine, R. G. Kar Medical College, Kolkata, West Bengal, India
Yazışma Adresi

Tapas Kumar Sabui, Department of Pediatric Medicine, R. G. Kar Medical College, Kolkata, West Bengal, India, [email protected]

Yayın Geçmişi

Gönderilme Tarihi: 15 Ağustos 2021

Kabul Edilme Tarihi: 17 Eylül 2021

Erken Baskı Tarihi: 17 Eylül 2021

Çıkar Çakışması

Fon Desteği: Bu çalışma herhangi bir resmi, ticari ya da kar amacı gütmeyen organizasyondan fon desteği almamıştır.

Etik Standartlara Uygunluk: Yazarlar bu makalede araştırma ve yayın etiğine bağlı kalındığını, Kişisel Verilerin Korunması Kanunu’na ve fikir ve sanat eserleri için geçerli telif hakları düzenlemelerine uyulduğunu ve herhangi bir çıkar çakışması bulunmadığını belirtmiştir.

Amaç
Neonatal sepsis tanısı koymak için mevcut olan kabul görmüş bir tanı testi bulunmamaktadır. Bu bakımdan tümör nekroz faktörü a (TNFα), interlökin 1b (IL1β) ve interlökin 6 (IL6), yakın tarihli bazı çalışmalarda bazı umut verici sonuçlar sergilemiştir; fakat bunların neonatal sepsis tanısı ve prognozundaki rolleri henüz kesinleşmemiştir. Çalışmamızda, bu biyobelirteçlerin neonatal sepsisteki tanılama ve prognostik kapasitelerini tespit etmeye çalıştık.
Yöntem
Bu kesitsel çalışmada, tanılama kriterlerini karşılayan 3 sitokin için neonatal sepsis tanısında amaçlı örnekleme ile kan örnekleri alınmış ve bulunan değerler normal sağlıklı yenidoğanlar ile karşılaştırılmıştır. Her bir sitokin, en az %70 duyarlılık ve özgüllük ile neonatal sepsisi tespit edip edemeyeceklerini belirlemek için ayrı ayrı değerlendirilmiştir. Aynı esnada, hastalık şiddeti ve mortalitesi bakımından prognostik değerleri de değerlendirilmiştir.
Bulgular
Yirmi normal yenidoğan arasında TNFα, IL1β ve IL6’nın ortalama ± standart sapma değerleri sırasıyla 39.7±21.5 pg/ml, 34.6± 20.9 pg/ml ve 44.4±33.0 pg/ml idi. Sepsis grubunda (n=40) bu değerler sırasıyla 69.6±26.0 pg/ml, 57.7±29.0 pg/ml ve 204.6±169.2) pg/ml bulundu. Tüm bu farklılıklar istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.05). Eğri altındaki alan için 0.899 değeri ve 61.8 pg/ml’lik eşik değer dikkate alındığında, IL6 neonatal sepsisi %80 duyarlılık (%95 güven aralığı 64.4 ila 90.9) ve %85 özgüllük (%95 güven aralığı 62.1 ila 96.8) ile tespit edebildi. Bu sonuç, diğer iki biyobelirteçten daha iyiydi.
Sonuç
IL6, neonatal sepsis için iyi bir tanılama aracı olarak düşünülebilir. Biyobelirteçlerin hiçbiri neonatal sepsisi tahmin edemedi.
Anahtar Kelimeler

İnterlökin 1 beta (IL1β), interlökin 6 (IL6), tümör nekroz faktörü alfa (TNFα), neonatal sepsis, sepsis prognozu.

Giriş
Neonatal sepsis, dünyada mortalite ve morbiditenin önemli bir nedenidir.[1] Güney Asya, yılda 3.5 milyon neonatal sepsis vakasından sorumludur. Sepsis, Hindistan’da neonatal mortalitenin ikinci en yaygın nedenidir.[2]
Neonatal sepsisteki temel problem, tespiti zor ve spesifik olmayan birçok semptomla seyretmesidir. Yüksek şüphe indeksi, erken sepsis tanısı için gereklidir.[3] Hastalığın şiddeti de olgular arasında önemli ölçüde değişmektedir. Bu yenidoğanların bazılarında, tedavi edilmediği takdirde hızlı şekilde şiddetli sepsise ve septik şoka geçiş olur.[4] Öte yandan, gereksiz antibiyotik kullanımına yönelik önemli bir endişe mevcuttur. Neonatal yoğun bakım ünitesinde antibiyotiklerin sık kullanılması yaygın bir uygulamadır. Çok sayıda ve daha yeni nesil antibiyotikler, sepsisin kesin kanıtı olmaksızın sık kullanılmaktadır ve böylece çoklu ilaca dirençli organizmalar ortaya çıkmaktadır.[5,6]
Bu sorun olasılıkla, sepsis tanısı ve şiddetinin değerlendirilmesinde tek başına hiçbir iyi testin mevcut olmaması ile büyümektedir. Neonatal sepsis tanısı için altın standart kabul edilen kan kültürü en az 48 ila 72 saat sürerek zaman almaktadır ve değişken bir verime (%8–73) sahiptir.[7–9]
C-reaktif protein, prokalsitonin, serum amiloid A, lipopolisakkarit bağlayıcı protein gibi farklı biyobelirteçler, protein biyobelirteçleri, sitokinler, kemokinler ve hücre yüzeyi antijenleri, neonatal sepsis tanısındaki rolleri bakımından incelenmektedir.[10] Bu bakımdan tümör nekroz faktörü a (TNFα), interlökin 1b (IL1β) ve interlökin 6 (IL6), yakın tarihli çalışmalarda bazı umut verici sonuçlar sergilemiştir; fakat bunların neonatal sepsis tanısı ve prognozundaki rolleri henüz kesinleşmemiştir.[11–14] Bu biyobelirteçlerin prognostik değeri çok az çalışmada değerlendirilmiştir.[15,16] Farklı coğrafi bölgelerdeki çalışma sonuçları arasında da büyük farklılıklar mevcuttur.[11,12] Hindistan’da yapılan çalışmalar kısıtlıdır.[15,17,18] Çalışmamızda, TNFα, IL1β ve IL6’nın neonatal sepsis tanısındaki rolünü incelemeye ve sepsis şiddetini ve mortalitesini öngörüp öngöremediklerini değerlendirmeye çalıştık.
Yöntem
Bu kesitsel çalışma, Aralık 2017 ile Kasım 2018 tarihleri arasında Doğu Hindistan’daki bir üçüncü basamak eğitim hastanesinin Hasta Yenidoğan Bakım Ünitesinde gestasyonel yaşına göre normal olan term yenidoğanlar ile gerçekleştirildi. Kurumsal etik onay ve çalışma katılımcılarının ailelerinden aydınlatılmış onam alındı.
Neonatal sepsis için geçerli bir tanım bulunmadığından; hasta geçmişi, belirli risk faktörleri, klinik özellikler ve iki ayrı kıdemli hekimin pozitif sepsis tarama sonucuna göre tanı konulmaktadır. İlgili geçmiş bilgileri arasında, süt emememe, letarji, dinmeyen ağlama, anormal hareket ve anormal cilt rengi yer almaktadır. Kaydedilen erken başlangıçlı sepsise yönelik risk faktörleri; düşük doğum ağırlığı (<2500 g) veya prematürite, doğumdan önceki 2 hafta içinde bakteriyel enfeksiyon kanıtıyla birlikte annede ateşli hastalık, kötü kokulu ve/veya mekonyum lekeli salgı, 24 saatten uzun bir süre boyunca membran rüptürü, doğum esnasında tek kirli veya 3’ten fazla steril vajinal muayene, uzamış doğum (doğumun birinci ve ikinci aşamalarının toplamının 24 saatten fazla olması) ve perinatal asfiksiydi.[19] Sepsisin klinik belirtileri arasında şunlar yer almaktadır: apne, taşipne (>60/dk), burun kanadı solunumu, retraksiyon, siyanoz, bradikardi (<100/dk), taşikardi (>180/dk), karın şişliği, hipotoni, nöbetler ve uzamış kapiller yeniden dolum süresi (2 saniyeden fazla). Sepsis taramasının çeşitli bileşenleri ise toplam lökosit sayısı (<5000/mm3), mutlak nötrofil sayısı (Manroe tablosuna göre düşük sayılar[20]), olgunlaşmamış toplam nötrofil oranı (>0.2), mikro-eritrosit sedimentasyon oranı (1. saatte >15 mm) ve C-reaktif protein (>1 mg/dl) idi. Sepsis taramasının 2 veya daha fazla parametresi pozitif olduğunda, taramanın pozitif olduğu düşünüldü.[7,8,21] Pozitif sepsis tarama sonucunun yanı sıra bu klinik özelliklerden herhangi birinin varlığında sepsis tanısı konuldu. Pozitif sepsis taraması ile erken başlangıçlı sepsis için ikiden fazla risk faktörü olan yenidoğan, asemptomatik olsa da neonatal sepsis olarak kabul edildi.
Sepsis tanısı almış gestasyonel yaşına göre normal olan term yenidoğanlar, amaçlı örnekleme ile çalışmaya dahil edildi. Konjenital malformasyonu, TORCH kompleksiyle ilişkili konjenital enfeksiyonları ve immün yetmezlik şüphesi olan yenidoğanlar çalışma dışı bırakıldı. Preterm veya gestasyonel yaşına göre küçük olan yenidoğanlar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışma tarihlerinde art arda bu kriterleri karşılayan tüm yenidoğanlar sepsis grubuna dahil edildi. Aydınlatılmış onamları alındıktan sonra, neonatal konjenital hastalık taraması için rutin kan alımı esnasında aynı hastanenin aynı ünitesindeki, gestasyonel yaşına göre normal olan tüm sağlıklı term yenidoğanlardan sitokinler için kan örneği de alındı.
Çalışmaya dahil edildikten hemen sonra ve antibiyotiklere başlamadan önce kültür duyarlılığı ve sitokin (TNF-a, IL-1b, IL-10) seviyeleri için tam kan örnekleri alındı. Kan kültürü otomatik bir sistemle gerçekleştirildi (BACT/ALERT® 3D; bioMerieux SA, Marcy l’Etoile, Fransa). Sitokinler için kan örneği 15 dakika boyunca 2500 rpm’de santrifüjlendi. Ayrılmış serum -80ºC’de saklandı. TNF-a, IL1β ve IL6 seviyeleri üreticinin talimatına göre ELISA ile hesaplandı (Raybiotech Inc., Peachtree Corners, GA, ABD). Her bir sitokin seviyesi, ELISA okuyucu (Tecan, İsviçre) ile 450 nm’de ölçüldü. Her bir sitokin için gerekli serum örneği 100 µL idi. TNFα, IL1β ve IL6 için tespit edilebilen minimum aralık sırasıyla 30 pg/ml (30–6000 pg/ml), 0.3 pg/ml (0.3–100 pg/ml) ve 3 pg/ml (3–1000 pg/ml) idi. Yenidoğanlar, kanıtlanmış sepsis (kan kültürü pozitif), şüpheli sepsis (kan kültürü negatif) ve kontrol (sağlıklı yenidoğanlar) olarak gruplandırıldı. Sepsis şiddeti tanı esnasında SNAP II skoru ile değerlendirildi. ≥40 puan şiddetli sepsis olarak kabul edildi.[22] Tüm bu bebekler, prospektif olarak nihai sonuç için takip edildi: tedavi edilmiş/mortalite
Veriler, normal şekilde dağılan sayısal değişkenler için ortalama ve standart sapma olmak üzere rutin betimleyici istatistikler ile özetlendi. Sayısal değişkenler, gruplar arasında tek yönlü varyans analizi (ANOVA) ve ardından uygun bir post-hoc testi ile karşılaştırıldı. Kategorik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırması için Fisher kesinlik testi veya Pearson ki kare testinden faydalanıldı. Analiz için SPSS Statistics sürüm 17 (SPSS Inc., 2008, Chicago, IL, ABD) kullanıldı.
Ayrıca, bu üç biyobelirtecin (TNFα, IL-1b ve IL-6) en az %70 duyarlılık ve özgüllük ile sepsis gelişimini öngörüp öngöremediğini belirlemek için ROC (receiver operating characteristic) eğrisi analizini denedik. Hayatta kalan ve mortalite gruplarında bu biyobelirteçlerin hastalık şiddetine yönelik seviyelerindeki farklılıklar da değerlendirildi.
Bulgular
Şüpheli sepsisi olan 40 hastanın 20’sinde kültür pozitif (kanıtlanmış sepsis), kalan 20 hastada ise kültür negatifti (şüpheli sepsis). Kontrol grubuna 20 normal bebek dahil edildi. Hastaların yaklaşık %50’sinde (n=21/41) erken başlangıçlı sepsis mevcuttu. Doğum ağırlığı, normal, şüpheli sepsis ve kanıtlanmış sepsis gruplarında ortalama ± standart sapma değerleri sırasıyla 2863.5±464.0 g, 2632.2±304.3 g ve 2607.0±271.1 g idi. Bu gruplarda gestasyonel yaş sırasıyla 38.30±1.4, 38.1±1.0 ve 37.8±1.0 haftaydı. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Referans değeri özellikleri Tablo 1’de gösterilmektedir.
Yirmi kültür pozitif hastada tespit edilen organizmalar, Klebsiella (9), Acinetobacter (3), E. coli (2), Pseudomonas (2), Enterokok (2) ve Staphylococcus aureus (2) idi. Sepsis grubunda lökosit sayısı, mutlak nötrofil sayısı, olgunlaşmamış toplam nötrofil oranı, eritrosit sedimentasyon oranı ve C-reaktif protein seviyelerinin ortalama ± standart sapma değerleri sırasıyla 10668.8±7224.9/mm3, 6007.6±5397.9/mm3, 0.24±0.16, birinci saatte 13.0±5.8 mm ve 2.2±1.7 mg/dl idi.
Farklı gruplarda TNFα, IL1β ve IL6 değerleri Tablo 2 ve Şekil 1’de gösterilmiştir. Kan kültürü raporuna bakılmaksızın, sepsis grubu ve normal yenidoğanlar arasında tüm 3 sitokin seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark mevcuttu (p<0.05). Ancak şüpheli ve kanıtlanmış sepsis grupları arasında plazma sitokin seviyeleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p>0.05).
ROC analiziyle değerlendirilen biyobelirteçlerin her birinin sepsis tanısı (hem şüpheli hem kanıtlanmış) yönünden faydası, eğri altındaki alanı (AUC) göstererek TNFα, IL1β ve IL6 için sırasıyla 0.814, 0.740 ve 0.899 olarak bulundu. ROC eğrisinde değerlendirilen kriter değeri, TNFα için >36.8 pg/ml (duyarlılık %95, özgüllük %55), IL1β için >56.5 pg/ml (duyarlılık %50, özgüllük %95) ve IL6 için >61.8 pg/ml’ydi (duyarlılık %80, özgüllük %85). Bu nedenle, yalnızca IL6 yenidoğanlarda sepsis tanısı için tatmin edici duyarlılık ve özgüllük değerleri sundu (Tablo 3 ve Şekil 2).
Şiddetli sepsis ve şiddetli olmayan sepsis grupları arasında herhangi bir biyobelirteç seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar yoktu. Ayrıca, mortalite tahmini yönünden de üç biyobelirtecin herhangi biri ile ilgili olarak istatistiksel olarak anlamlı bulgular yoktu (Tablo 4).
Tartışma
Çalışmamızda, TNFα, IL1β ve IL6 biyobelirteçlerinin değerlerinin sağlıklı yenidoğanlara kıyasla sepsisli yenidoğanlarda anlamlı şekilde yüksek olduğunu bulduk. IL6’nın makul duyarlılık ve özgüllük değerleri ile neonatal sepsis için tanılayıcı kapasitesi olduğunu tespit ettik. Ancak biyobelirteçlerin hiçbiri, tedavi desteği ve mortalite yönünden sepsis şiddetini tahmin edemedi.
Dünyanın farklı bölgelerinde yapılan çalışmalar, neonatal sepsis tanısında bu biyobelirteçlerin bazı önemli roller oynadığını göstermiştir, ancak çalışmalar arasında duyarlılık, özgüllük ve eşik değerleri yönünden çeşitlilik mevcuttu. Bokun ve ark.’nın,[11] neonatal sepsisin tanılama belirteci olarak TNFα üzerine yaptığı son meta analizde, kuzey yarımkürede yapılan çalışmalarda geç başlangıçlı neonatal sepsis tanısı için karma duyarlılığın %84.0 ve özgüllüğün %83.3 olduğunu, güney yarımkürede yapılan çalışmalarda ise bu değerlerin sırasıyla %68.0 ve %88.5 olduğunu bildirmiştir. Erken başlangıçlı sepsisin tanısı için karma duyarlılık %66.1 ve özgüllük %75.6 idi.[11] Çalışmamızda, sepsis türüne bakılmaksızın neonatal sepsis tanısı koymada TNFα belirtecinin %95 duyarlılığa ve %55 özgüllüğe sahip olduğunu bulduk.
Atici ve ark.,[23] neonatal sepsiste IL1β seviyesinin azaldığını bulurken, diğer çalışmalar yükseldiğini bulmuştur.[14,24] Ayazi ve ark., IL1β biyobelirtecinin neonatal sepsis tanısında %27 duyarlılığa ve %70 özgüllüğe sahip olduğunu bulmuştur.[24] Öte yandan, kendi çalışmamızda IL1β seviyelerinin %50 duyarlılık ve %95 özgüllük ile neonatal sepsiste arttığını bulduk.
IL6, bugüne kadar en kapsamlı şekilde çalışılan interlökindir. Farklı eşik değerleri ile (10–100 pg/ml), farklı çalışmalarda neonatal sepsis tanısı için %71–100 duyarlılığa ve %47–95 özgüllüğe sahiptir.[12] IL6 çok kısa bir yarı ömre sahiptir, bu nedenle 24–48 saat içinde duyarlılıkta azalma sergilemektedir.[25] TNFα ve IL6’yı inceleyen bazı çalışmalar, tek biyobelirteç tanılama aracı olarak TNFα’nın IL6’dan daha iyi olduğunu göstermiştir.[17,26] Debont ve ark.’nın çalışmasında, sepsis tanısı için IL6 seviyeleriyle birlikte TNFα, %60 duyarlılık ve %100 özgüllük sergilemiştir.[27] Çalışmamızda TNFα için iyi bir duyarlılık fakat düşük bir özgüllük seviyesi tespit ettik, öte yandan IL1β iyi bir özgüllüğe fakat düşük bir duyarlılığa sahipti. IL6’nın maksimum AUC (0.899) ile makul seviyede duyarlılığa (%80) ve özgüllüğe (%86) sahip olduğunu bulduk. Bu nedenle IL6’nın, neonatal sepsis tanısı için üç biyobelirteç arasında en iyi tek biyobelirteç olduğu düşünülebilir.
Yayınlanan birkaç çalışma, bu belirteçlerin seviyelerindeki artış ile sepsis şiddeti arasındaki prognostik ilişkiye dikkat çekmiştir. Girardin ve ark.,[16] enfeksiyon yönünden risk altında olan yenidoğanlarda sepsisin gelişimi sırasında sepsis şiddeti ve mortalite oranı ile TNFα serum seviyeleri arasında doğrudan bir korelasyon olabileceğini göstermiştir. Sepsisli yetişkinlere yönelik çalışmalar, artan IL6 seviyesinin daha yüksek mortalite oranları ile ilişkili olduğunu göstermiştir.[28] Yayınlanmış literatürde yapılan kapsamlı araştırma sonrasında bile, IL1β’nin prognostik değerine yönelik herhangi bir veriye rastlayamadık. Ancak sepsisli yenidoğanlara yönelik analizimizde, artmış biyobelirteç seviyeleri ile sepsis şiddeti arasında herhangi bir ilişki bulamadık.
Daha önceki çalışmalarda, akut ve post-akut aşamada ve ayrıca tedavide biyobelirteçlerin seviyesinde fark ortaya konmuştur.[14,29] Ancak çalışmamız kesitsel bir çalışma olduğu için seri ölçümler yapmadık ve bu nedenle hastalık seyri sırasında biyobelirteç seviyelerinde değişiklik tespit etmedik. Prematürite ve gestasyonel yaşına göre küçük olmak neonatal sepsise yönelik risk faktörleri olarak bilinse de, bu faktörlerde biyobelirteç seviyelerindeki varyasyon olasılığı nedeniyle bu risk faktörlerini çalışmamıza dahil etmedik. Çalışmamızı sadece gestasyonel yaşına göre normal olan term yenidoğanlarla yaptığımız için, bu biyobelirteçlerin preterm ve gestasyonel yaşına göre küçük yenidoğanlar üzerindeki rolünü değerlendirmedik. Daha hassas bir popülasyon olduklarından, bu yenidoğan gruplarına yönelik ek çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Sonuç
TNFα, IL1β ve IL6 neonatal sepsisi tahmin edemese de, gestasyonel yaşına göre normal olan term bebeklerde neonatal sepsis tanısında iyi bir role sahiptir. Tüm bu biyobelirteçler neonatal sepsiste anlamlı şekilde yükselmiştir ve IL6, makul seviyede duyarlılık (%80) ve özgüllük (%85) ile tanılama faydasına sahip olabilir.
Kaynaklar
  1. Lawn JE, Blencowe H, Oza S, You D, Lee ACC, Waiswa P, et al.; Lancet Every Newborn Study Group. Every newborn: progress, priorities, and potential beyond survival. Lancet 2014;384:189–205. [PubMed] [CrossRef

  2. Liu L, Oza S, Hogan D, Perin J, Rudan I, Lawn JE, et al. Global, regional, and nationalcauses of child mortality in 2000–13, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis. Lancet 2015;385(9966):430–40. [PubMed] [CrossRef

  3. Zea-Vera A, Ochoa TJ. Challenges in the diagnosis and management of neonatal sepsis. J Trop Pediatr 2015;61:1–13. [PubMed] [CrossRef

  4. Du Pont-Thibodeau G, Joyal JS, Lacroix J. Management of neonatal sepsis in term newborns. F1000Prime Rep 2014;6:67. [PubMed] [CrossRef

  5. Suryawanshi S, Pandit V, Suryawanshi P, Panditrao A. Antibiotic prescribing pattern in a tertiary level neonatal intensive care unit. J Clin Diagn Res 2015;9(11):FC21–4. [PubMed] [CrossRef

  6. Patel SJ, Oshodi A, Prasad P, Delamora P, Larson E, Zaoutis T, et al. Antibiotic use in neonatal intensive care units and adherence with Centers for Disease Control and Prevention 12 Step Campaign to Prevent Antimicrobial Resistance. Pediatr Infect Dis J 2009;28:1047–51. [PubMed] [CrossRef

  7. Sharma A, Kutty CV, Sabharwal U, Rathee S, Mohan H. Evaluation of sepsis screen for diagnosis of neonatal septicemia. Indian J Pediatr 1993;60:559–63. [PubMed] [CrossRef

  8. Misra PK, Kumar R, Malik GK, Mehra P, Awasthi S. Simple hematological tests for diagnosis of neonatal sepsis. Indian Pediatr 1989;26:156–60. [PubMed

  9. Varsha, Rusia U, Sikka M, Faridi MM, Madan N. Validity of hematologic parameters in identification of early and late onset neonatal infection. Indian J Pathol Microbiol 2003;46:565–8. [PubMed

  10. Chauhan N, Tiwari S, Jain U. Potential biomarkers for effective screening of neonatal sepsis infections: an overview. Microb Pathog 2017;107:234–42. [PubMed] [CrossRef

  11. Lv B, Huang J, Yuan H, Yan W, Hu G, Wang J. Tumor necrosis factor-a as a diagnostic marker for neonatal sepsis: a meta-analysis. ScientificWorldJournal 2014;2014:471463. [PubMed] [CrossRef

  12. Boskabadi H, Zakerihamidi M. Evaluate the diagnosis of neonatal sepsis by measuring interleukins: a systematic review. Pediatr Neonatol 2018;59:329–38. [PubMed] [CrossRef

  13. Shahkar L, Keshtkar A, Mirfazeli A, Ahani A, Roshandel G. The role of IL-6 for predicting neonatal sepsis: a systematic review and meta-analysis. Iran J Pediatr 2011;21:411–7. [PubMed

  14. Citak Kurt AN, Denizmen Aygun A, Godekmerdan A, Kurt A, Dogan Y, Yilmaz E. Serum IL-1beta, IL-6, IL-8, and TNF-alpha levels in early diagnosis and management of neonatal sepsis. Mediators Inflamm 2007;2007:31397. [PubMed] [CrossRef

  15. Basu S, Agarwal P, Anupurba S, Shukla R, Kumar A. Elevated plasma and cerebrospinal fluid interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha concentration and combined outcome of death or abnormal neuroimaging in preterm neonates with early-onset clinical sepsis. J Perinatol 2015;35:855–61. [PubMed] [CrossRef

  16. Girardin EP, Berner ME, Grau GE, Suter S, Lacourt G, Paunier L. Serum tumour necrosis factor in newborns at risk for infections. Eur J Pediatr 1990;149:645–7. [PubMed] [CrossRef

  17. Prashant A, Vishwanath P, Kulkarni P, Narayana PS, Gowdara V, Nataraj SM, et al. Comparative assessment of cytokines and other inflammatory markers for the early diagnosis of neonatal sepsis-a case control study. PLoS One 2013;8(7):e68426. [PubMed] [CrossRef

  18. Ganesan P, Shanmugam P, Sattar SB, Shankar SL. Evaluation of IL-6, CRP and hs-CRP as early markers of neonatal sepsis. J Clin Diagn Res 2016;10(5):DC13–7. [PubMed] [CrossRef

  19. Singh M, Narang A, Bhakoo ON. Predictive perinatal score in the diagnosis of neonatal sepsis. J Trop Pediatr 1994;40:365–8. [PubMed] [CrossRef

  20. Manroe BL, Weinberg AG, Rosenfeld CR, Browne R. The neonatal blood count in health and disease. I. Reference values for neutrophilic cells. J Pediatr 1979;95:89–98. [PubMed] [CrossRef

  21. Da Silva O, Ohlsson A, Kenyon C. Accuracy of leukocyte indices and C-reactive protein for diagnosis of neonatal sepsis: a critical review. Pediatr Infect Dis J 1995;14:362–6. [PubMed] [CrossRef

  22. Sundaram V, Dutta S, Ahluwalia J, Narang A. Score for neonatal acute physiology II predicts mortality and persistent organ dysfunction in neonates with severe septicemia. Indian Pediatr 2009;46:775–80. [PubMed

  23. Atici A, Satar M, Alparslan N. Serum interleukin-1 beta in neonatal sepsis. Acta Paediatr 1996;85:371–4. [PubMed] [CrossRef

  24. Ayazi P, Mahyar A, Daneshi MM, Jahanihashemi H, Esmailzadehha N, Mosaferirad N. Comparison of serum IL-1beta and C reactive protein levels in early diagnosis and management of neonatal sepsis. Infez Med 2014;22:296–301. [PubMed

  25. Ng PC, Cheng SH, Chui KM, Fok TF, Wong MY, Wong W, et al. Diagnosis of late onset neonatal sepsis with cytokines, adhesion molecule, and C-reactive protein in preterm very low birthweight infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997;77(3):F221–7. [PubMed] [CrossRef

  26. Kocabaş E, Sarıkçıoğlu A, Aksaray N, Seydaoğlu G, Seyhun Y, Yaman A. Role of procalcitonin, C-reactive protein, interleukin-6, interleukin-8 and tumor necrosis factor-a in the diagnosis of neonatal sepsis. Turk J Pediatr 2007;49:7–20. [PubMed

  27. de Bont ES, Martens A, Vanraan J, Samson G, Fetter WP, Okken A, et al. Diagnostic-value of plasma-levels of tumor-necrosis-factor-alpha (TNF-alpha) and interleukin-6 (IL-6) in newborns with sepsis. Acta Paediatrica 1994;83:696–9. [PubMed] [CrossRef

  28. Calandra T, Gerain J, Heumann D, Baumgartner JD, Glauser MP. High circulating levels of interleukin-6 in patients with septic shock: evolution during sepsis, prognostic value, and interplay with other cytokines. The Swiss-Dutch J5 Immunoglobulin Study Group. Am J Med 1991;91:23–9. [PubMed] [CrossRef

  29. Khaertynov KS, Boichuk SV, Khaiboullina SF, Anokhin VA, Andreeva AA, Lombardi VC, et al. Comparative assessment of cytokine pattern in early and late onset of neonatal sepsis. J Immunol Res 2017;2017:8601063. [PubMed] [CrossRef
Dosya / Açıklama
Tablo 1.
Üç grubun referans değeri özellikleri.
Tablo 2.
Üç çalışma grubu arasında biyobelirteç seviyelerinin karşılaştırılması.
Tablo 3.
Neonatal sepsise tanı koymada üç biyobelirtecin performansını gösteren ROC eğrisi analizi.
Tablo 4.
Farklı sonuç gruplarında biyobelirteçlerin değerleri.
Şekil 1.
Normal yenidoğanlar ile sepsisli yenidoğanlar arasında biyobelirteçlerin ortalama farkını gösteren çubuk grafik.
Şekil 2.
Referans hattıyla üç sitokinin ROC eğrisi.