Ara

Bu bölümde sistem içerisindeki makaleler arasında arama yapabilirsiniz.

Dergi Kimliği

Online ISSN (İngilizce)
1305-3124

Basılı ISSN (Türkçe)
1300-5251

Online ISSN (Türkçe)
1305-3132

Kuruluş
1993

Editör
Cihat Şen

Yardımcı Editörler
Murat Yayla, Oluş Api, Resul Arısoy

Roberts Sendromu'nun Ultrasonografik Özellikleri Ve Genetik Tanisı

Reyhan Ayaz, Emine Göktaş, Mine Balasar

Künye

Roberts Sendromu'nun Ultrasonografik Özellikleri Ve Genetik Tanisı. Perinatoloji Dergisi 2020;28(3):- DOI: 10.2399/prn.20.0283009

Yazar Bilgileri

Reyhan Ayaz1,
Emine Göktaş2,
Mine Balasar3

  1. İstanbul Medeniyet Üniversitesi Perinatoloji Istanbul TR
  2. SBÜ Van Bölge Eğiti ve Araştırma Hastanesi Genetik Hastalıkları Van TR
  3. Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Genetik Hastalıkları Konya TR
Yazışma Adresi

Reyhan Ayaz, İstanbul Medeniyet Üniversitesi Perinatoloji Istanbul TR, [email protected]

Yayın Geçmişi

Gönderilme Tarihi: 13 Mayıs 2020

Kabul Edilme Tarihi: 02 Ekim 2020

Erken Baskı Tarihi: 02 Ekim 2020

Çıkar Çakışması

Çıkar çakışması bulunmadığı belirtilmiştir.

Amaç
Roberts Sendromu çok nadir bir genetik hastalık olup otozomal resesif kalıtım paternine sahiptir. 8. kromozomda yerleşen ESCO2 genindeki mutasyon sonucu gelişir. Çalışmamızda, 17. gebelik haftasında iskelet sistemi başta olmak üzere multiple anomalinin eşlik ettiği Roberts Sendromu saptanan bir olguyu sunmayı amaçladık. 
 
Olgu
Onyedinci gebelik haftasında rutin gebelik muayenesi için hastanemize başvuran gebede yapılan fetal ultrasonografik değerlendirmede fetusta bilateral üst ve alt ekstermitelerde anormallik, kontrakte bacaklar, bilateral yarık damak-dudak, intrauterin büyüme kısıtlılığı ve kardiyak anomali saptandı. Bu ultrasonografik bulgularla ön planda Roberts Sendromu düşünüldü, sitogenetik ve moleküler analizlerle Roberts Sendromu tanısı doğrulandı. Metafaz evresinde sentromerlerin erken ayrışması ve sentromer yanındaki heterokromatik bölgelerin erken dağılımı saptandı. Sitogenetik ve moleküler analizler ile fetusta ESCO2 geninde homozigot mutasyon ve ebeveynlerde ise heterozigot mutasyon belirlendi. Ebeveynler genetik konsültasyon sonrası gebeliğin terminasyonuna karar verdi. Terminasyon sonrası fizik muayene bulguları ile prenatal ultrasonografik bulgular benzer saptandı.
Sonuç
Yirminci gebelik haftası öncesinde ultrasonografik olarak birçok ciddi iskelet displazisine tanısı konulabilir. Erken tanı, genetik konsültasyon olanağının yanısıra gebeliğin devamı halinde doğum açısından ve postnatal dönemde tıbbi destek için gerekli tedbirlerin alınmasını sağlar. Eğer iskelet displazisine yol açan genetik hastalık tespit edilip ebeveynlerde bu genin taşıyıcılığı saptanırsa hastalığın tekrarlamasını engellenmek için preimplantasyon genetik tanı ile normal embriyolar elde edilerek sağlıklı gebelikler oluşturulabilir.
Anahtar Kelimeler

Roberts sendromu, ESCO2 geni, iskelet malformasyonları

Giriş
Roberts Sendromu (sinonim: hipomeli-hipotrikozis-facial hemangioma sendromu, pseudo talidomid sendromu, Appelt–Gerken–Lenz sendromu, SC sendromu) ekstremite anomalilerinin (bilateral simetrik tetrafokomeli veya mezomelik kısalığın görüldüğü hipomeli, başparmak aplazisi veya hipoplazisi ile oligodaktili, sindaktili, klinodaktili, el bileği ve dizde fleksiyon kontraktürleri), kraniyofasyal bulguların (mikrosefali ve yarık damak-dudak), prenatal ve postnatal dönemde hafiften ağıra kadar seyreden kardiyak, renal ve nörogelişimsel geriliğin eşlik edebildiği otozomal resesif geçen genetik bir hastalıktır [1-4]. Roberts Sendromu'nun taşıyıcılık sıklığı ve hastalığın prevalansı bilinmemektedir [5]. Bu sendrom ilk defa 1919'da John Roberts tarafından tanımlanmış olup günümüze kadar yaklaşık 150 vaka bildirilmiştir [4,5]. Ailesel geçiş yaygındır, bu sendrom mitoz sırasında kardeş kromatidlerin kohezyonunda rol alan proteini kodlayan kohezyon kurulumu1 homolog geni olan ESCO2 mutasyonu sonucu gelişmektedir.
          İkinci trimesterde fetusun ultrasonografik incelemesi birçok yapısal ve fonksiyonel anomalilerin saptanmasını sağlar. Bu olgu sunumunda ultrasonografik, radyolojik, sitogenetik ve moleküler bulgular eşliğinde intrauterin Roberts Sendromu saptanan vaka bildirilmiştir.



 
Olgu
28 yaşında multigravid (gravida3 parite1) hasta 17 hafta 2 günlük iken kliniğimize rutin gebelik muayenesi için başvurdu. İkinci derece akraba evliliği olup hastanın bilinen ek hastalığı yoktu. İlk gebeliğinden olan çocuğu 4 yaşında ve herhangibir sağlık problemi yoktu. İkinci gebeliğinde 16. gebelik haftasında alt ve üst ekstremitelerde fokomeli, hipertelorizm ve bilateral yarık damak-dudak izlenmesi üzerine gebelik termine edilmişti. Termine edilen gebeliğine ait herhangi bir genetik analize ulaşılamadı. Maternal anamnezde diabetes mellitus, hipertansiyon, kalp hastalığı gibi medikal bir hastalık veya teratojen maruziyeti saptanmadı.
          Ultrasonografik incelemede fetal biyometrik ölçümlerin 3. persantil altında olduğu tek canlı gebelik saptandı(Voluson E8, GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA). Her iki humerusta ileri derecede kısalık saptanırken unilateralulna, radius ve fibuladayokluk(Şekil 1), diğer ulna ve radiusta ileri derecede kısalık izlendi(Şekil 2). Bilateral yarık damak-dudak(Şekil 3), düşük yerleşimli kulaklar, kontrakte bacaklar saptandı ve bilateral femur uzunlukları 3. persantil altında ölçüldü. Penis uzunluğu 95. persantil üstünde olduğundan makropenis tanısı konuldu.
            Fetal ekokardiyografik incelemede üç damar trakea kesitinde 4. bir damar saptandı. Doppler ultrasonografide kan akımı yönü sağ superior vena kava ile aynı olduğundan ve innominant ven izlenmediğinden dolayı bu damarın persistan sol superior vena cava olduğu görüldü.
Ultrasonografik bulgular nedeniyle Roberts Sendromu ön tanısı ile genetik araştırma için amniyosentez yapıldı. Kırk adet metafaz aşamasındaki kromozomlar incelendiğinde 30 metafaz 46XY (normal erkek fetus) olarak saptandı, 10 metafazda ise aneuploidi görüldü. Tüm metafaz incelemelerinde Roberts Sendromu için karakteristik bulgu olan erken sentromer ayrılması ve heterokromatin itme bulgusu gözlendi(Şekil 4).  Amniyositlerden elde edilen DNA, polimeraz zincir reaksiyonu ve direkt ESCO2 geninin sekanslaması ile incelendi. Exona özgü primerler ESCO2 gen sekanslaması için kullanıldı.   Altıncı intronda ekleme yerinde değişikliğe yol açan homozigot mutasyon c.1131+1G>A (g.16055 G>A)belirlendi.
             Ayrıntılı genetik konsültasyon ardından gebelik 19 hafta 5 günlük iken termine edildi. Aile postnatal otopsi ve manyetik rezonans görüntülemeyi reddetti. Postnatal fizik muayene yapıldı ve uzun kemiklerdeki defektler X-ray ile belirlendi ve prenatal dönemde saptanan ultrasonografik bulgularla benzerdi(Şekil5).
            Gelecek gebeliklerdeki olası Roberts sendromu gelişme riskinin belirlenmesi için ebeveynler ESCO2 geni açısından taşıyıcılık belirlenmesi amacıyla genetik inceleme altına alındı. Bu inceleme sonucunda hem maternal hem de paternal c.1131+1G>A heterozigot taşıyıcılıkları saptandı. Bu taşıyıcılık nedeniyle gelecek gebeliklerde bu sendromun tekrarlama ihtimalinin %25 olduğu aileye anlatıldı.
Tartışma
Roberts Sendromu otozomal resesif kalıtım paternine sahip multiple konjenital malformasyona yol açan çok nadir görülen bir genetik hastalıktır. Prevalansı ve taşıyıcılık sıklığı bilinmemekle birlikte literatürde yaklaşık 150 vaka bildirilmiştir [4,5]. Roberts Sendromu intrauterin ve doğum sonrası gelişme geriliği, bilateral yarık damak-dudak, kraniyofasyal anomaliler, bilateral simetrik tetrafokomeli veya hipomeli (üst ekstremiteler alt ekstremeitelere göre daha fazla etkilenmekte), mental retardasyon ve kardiyovaskuler anomalilerle karakterize bir sendromdur.
          Ekstremite tomucukları 8. gebelik haftasında görülürken, 11. gebelik haftasına kadar ekstremite eklemleri ve parmaklar görülmeye başlar[12]. Daha önceki gebeliklerinde Roberts Sendrom'lu çocuk öyküsü olan kadınlarda prenatal ultrasonografi ile Roberts Sendromu'na ait spesifik birtakım bulgular saptanıp erken dönemde tanı konulan bazı vaka sunumları mevcuttur[2, 6-8, 10,11]. Roberts Sendromu tanısında fetal yüz, genital organlar, ekstremiteler, parmaklar ve ayak parmakları bakılması gereken ana yapılardır. İskelet sistemi anomalilerinde kardiyak anomali prevalansı yüksek olduğu için fetal ekokardiyografi tüm iskelet sistemi anomalilerinde yapılması gereken bir tetkiktir [13].
          Roberts Sendromu tanısı sitogenetik ve moleküler analizlerle konulur. Erken sentromer ayrışması ve sentromer yakınındaki heterokromatin itme bulgusu Roberts Sendromu'nda görülen karakteristik  kromozomal anomalilerdir. Bu anomalilere ek olarak erken sentromer ayrışmasına bağlı rastgele kromozomal kayıplar ve farklı kromozomları içeren sporadik aneuploidiler  de görülebilir [11,14]. Fakat literatürdeki vakaların bir kısmında normal karyotip izlenmektedir. Bu sendrom kardeş kromatidlerin S fazında birbirine yapışmasında gerekli olan asetiltransferaz aktivitesini sağlayan proteini kodlayan ESCO2 genindeki mutasyondan kaynaklanmaktadır[6,7,8]. Günümüzde Roberts Sendromuna yol açan ESCO2 geninde yaklaşık 30 farklı mutasyon saptanmıştır ve bu mutasyonların farklılığına bağlı olarak fenotipik özellikler değişmektedir [15].
          1969'da ilk defa Herrmann ve ark. tarafından tanımlanmış, ekstremite defektlerinin, eklemlerde fleksiyon kontraktürlerinin, gelişme geriliğinin ve mental retardasyonun daha hafif seyrettiği SC fokomeli sendromunu tanımlamışlardır. Bu sendrom da otozomal resesif kalıtım paterninde ve prematür sentromer ayrışması sonucunda gelişir. Roberts Sendromu ve SC fokomeli sendromu ESCO2 genindeki defektin ortaya çıkardığı farklı spektrumdaki hastalıklar olup Roberts Sendromu bulguların daha ağır seyrettiği hatta intrauterin veya postnatal ölümle sonuçlanan bir klinik sergilerken, SC fokomeli sendromu ise bireylerin erişkin yaşlara kadar hayatta kaldığı hafif formunu temsil eder [16]. Vega ve ark. yaptıkları çalışmada korneal opasitesi olanlarda kardiyak defekt daha az saptarken, daha sıklıkla mental retardasyon saptamışlardır. İskelet deformitesi ile yarık damak-dudak birlikteliği bizim vakamızda olduğu gibi daha sık görülmüştür. Yarık dudak-damak olmayan vakalarda oligodaktilinin nadir eşlik ettiği görülmüştür[15].
          Roberts Sendromu genellikle ailesel geçiş gösterir. Hastamızın bir önceki gebeliğinde fokomeli ve bilateral yarık damak dudak saptanması üzerine terminasyon öyküsü mevcuttu. Termine edilen gebelikte anomalinin sebebi için herhangi bir genetik analiz yapılmamıştı. Mevcut bu gebeliğinde ekokardiyografide persistan sol superior vena cava, ultrasonografik anatomik taramada bilateral üst ve alt ekstremitelerde kısalık, ekstremitelerde farklı derecelerde kemik eksikliği, bilateral oligodaktili, kontrakte alt ekstremiteler, yarık damak-dudak, makropenis saptanması üzerine Roberts Sendromu ön planda düşünüldü ve amniyosentez yapılarak sitogenetik analiz yapıldı. Terminasyon sonrası yapılan fizik muayene bulguları prenatal anomaliler ile benzer saptandı. Yapılan karyotipik incelemede 40 metafaz değerlendirilmesi sonucunda karyotip 46,XY saptanırken 10 metafaz değerlendirmesinde ise kromozomal aneuploidi saptandı,  ancak kromozom sayılarında artış ve azalışlar tekrarlayıcı nitelikte değildi.Roberts Sendromunda erken sentromer ayrışması nedenli kromozomal aneuploidiler sık görülür fakat bu aneuploidiler her hücrede aynı kromozomun aneuploidisi ve tekrarlayan aneuploidi olmadığından dolayı Roberts Sendromu'ndaki bulgulardan farklı ek bulgulara yolaçmaz (14). 
            Tüm metafazlarda erken sentromer ayrışması ve  heterokromatin itme bulgusuna rastlanıldı. Amniyositlerden fetal DNA ayrıştırıldı ve bu DNA direkt sekanslaması ile ESCO2 genindeki mutasyon görüldü. Altıncı introndaki ayrışım noktasında değişikliğe neden olan homozigot mutasyon c.1131+1G>A (g.16055 G>A) belirlendi. Maternal ve paternal sitogenetik incelemede ESCO2 geninde heterozigot mutasyon saptandı. Aileye gelecekte planlanan gebelikler için preimplantasyon genetik tanı veya koryonik villus örneklemesi yapılması önerildi
Sonuç
 Sonuç olarak, uygun olmayan prekonsepsiyonel ve prenatal bakım çok sayıda kromozomal anomalili gebelikle sonuçlanmaktadır. İlk trimesterde birçok iskelet displazisinin sonografik bulguları saptanabilir. Eğer aile öyküsü yoksa iskelet dispazilerinin genetik tanısında zorluklar yaşanabilir. İskelet displazisi saptandığında ve aile terminasyon isteminde bulunduğunda aileye terminasyon sonrasında ayrıntılı patolojik ve radyolojik incelemeler için gerekli danışmanlıkların verilmesi gerekir.   Prenatal tanı sonrasında aile gebeliğin devamı kararı verirse aileye sosyal ve emosyonel olarak destek sağlanmalı ve yenidoğan döneminde malforme bebek için yeterli bakım ve destek sağlanması için uygun önlemler alınmalıdır. ESCO2 gen mutasyonu gibi otozomal resesif geçen hastalıklarda aile bireylerinde taşıyıcılık saptanırsa preimplantasyon genetik tanı yapılarak sağlıklı embriyolar elde edilip hastalığın tekrarlaması engellenebilir.
1) Goh, E. S-Y., Li, C., Horsburgh, S., Kasai, Y., Kolomietz, E., Morel, C. F. The Robertssyndrome/SC phocomelia spectrum--a case report of an adult with review of the literature.Am. J. Med. Genet. 152A: 472-478, 2010.
2) Stioui S, Priviteria O, Brambati B, Zuliani G, Lalatta F, Simoni G(1992) First-trimester prenatal diagnosis of Roberts Syndrome. Prenat Diagn 12:145–149
3) Roberts syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH et al. (eds). GeneReviews® [Internet]. University of Washington, Seattle, Last update 2013, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1153/.
4) Roberts JB: A child with double cleft of lip and palate, protrusion of the intermaxillary portion of the upper jaw and imperfect development of the bones of the four extremities. Ann Surg 1919, 70:252.
5) Gordillo M, Vega H, Jabs EW. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Mefford HC, Stephens K, Amemiya A, Ledbetter N, editors. Roberts Syndrome. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2017.
6)Otano L, Matayoshi T, Gadow E (1996) Roberts syndrome: Wrsttrimester
prenatal diagnosis. Prenat Diagn 20:770–771
7) Feingold M (1994) History of C-Patient with SC-Roberts/pseudothalidomidesyndrome. Am J Med Genet 43:898–899
8) Gruber A, Rabinerson D, Kaplan B, Ovadia Y (1994) Prenataldiagnosis of Roberts syndrome. Prenat Diagn 14:511–512
9) Assembly WH, States M. Media centre Congenital anomalies. 2015:1–5. http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs370/en/
10) Benzacken B, Savary JB, Manouvrier S, Buccort M, Gonzales J(1996) Prenatal diagnosis of Roberts syndrome: two new cases.Prenat Diagn 16:125–130
11) Schulz S, GerloV C, Ledig S, Langer D, Volleth M, Shirneshan KWieacker P (2008) Prenatal diagnosis of Roberts syndrome anddetection of an ESCO2 frameshift mutation in a Pakistani family.Prenat Diagn 28:42–45
12)Koskimies E, Lindfors N, Gissler M, et al. Congenital upper limb deficiencies and associated malformations in Finland: a population-based study. J Hand Surg Am 2011;36:1058–65.
13) Pajkrt E1, Cicero S, Griffin DR, van Maarle MC, Chitty LS. Prenat Diagn. 2012 Nov;32(11):1084-93. doi: 10.1002/pd.3962. Epub 2012 Aug 18.Fetal forearm anomalies: prenatal diagnosis, associations and management strategy.
14)Abdullah Sezer 1, Gulsum Kayhan 1, Martin Zenker 2, Emriye Ferda Percin 3. Hypopigmentedpatches in Roberts/SC phocomeliasyndromeoccurviaaneuploidysusceptibility. Eur J MedGenet. 2019 Dec;62(12):103608. doi: 10.1016/j.ejmg.2018.12.013. Epub2018Dec 24.
15) Herrmann J, Feingold M, Tuffli G, Opitz J. 1969. A familial dysmorphogenetic syndrome of limb deformities, characteristic facial appearance and associated anomalies: The ‘‘pseudothalidomide’’ or ‘‘SCsyndrome.’’ Birth defects: Original article series. 5:81–89.
16) Vega, H., Trainer, A. H., Gordillo, M., Crosier, M., Kayserili, H., Skovby, F.,Jabs, E. W. (2009). Phenotypic variability in 49 cases of ESCO2 mutations, including novel missense and codon deletion in the acetyltransferase domain, correlates with ESCO2 expression and establishes the clinical criteria for Roberts syndrome. Journal of Medical Genetics, 47(1), 30–37.
17)Asma Khalil, Eva Pajkrt and Lyn S. Chitty  Early prenatal diagnosis of skeletal anomalies. Prenat Diagn 2011; 31: 115–124.
 
Dosya / Açıklama
Şekil 1
Unilateral ulna ve radius yokluğu
Şekil 5
Postnatal ekstremite kontraktürleri, bilateral yarık dudak-damak, oligodaktili
Şekil 2
Unilateral kısa humerus, ulna, radius
Şekil 3
Bilateral yarık dudak- damak
Şekil 4
Erken sentromer ayrılması(siyah ok) ve heterokromatin bölgeler(kırmızı ok))