Preeklamptik hastalarda fetal stresin değerlendirilmesi

Amaç

Daha önceki çalışmalar, stres belirteçleri olarak bilinen artmış 17-hidroksiprogesteron seviyeleri (17-OHP) ile fetüsteki preeklampsiye (PE) bağlı stres arasındaki ilişkiyi ortaya koymuştur. Çalışmamızın amacı, kordon kanıyla analiz edilen bu belirteçler ile preeklampsi şiddeti arasındaki ilişkiyi değerlendirmekti.

Yöntem

Ağustos 2009 ile Aralık 2009 tarihleri arasında Dr. Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğine başvuran ardışık preeklampsi olguları çalışmaya dahil edildi. Aynı dönemde başvuran komplikasyonsuz gebeler ise kontrol grubunu oluşturdu. Doğumun hemen ardından umbilikal arterden umbilikal kan örnekleri alındı ve 17-OHP analiz edildi.

Bulgular

Çalışma grubu 40 hafif PE (n=12) ve şiddetli PE (n=28) olgularından, kontrol grubu ise 35 hastadan oluşmaktaydı. Maternal yaş ve vücut kitle indeksi değerleri çalışma grupları arasında benzerdi, ancak şiddetli PE grubundaki fetüsler daha küçük ortalama gestasyonel yaşa ve ortalama doğum ağırlığına sahipti (p=0.001). Umbilikal kordon 17-OHP seviyeleri kontrol grubuna kıyasla şiddetli PE hastalarında istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşüktü [Kontrol grubu=12.5±4.6 (n=35); hafif PE=10.3±6 (n=12, p=0.24), şiddetli PE=9.6±5.2 (n=28, p=0.019)]. Hafif PE hastalarında 17-OHP seviyeleri daha düşük olsa da istatistiksel olarak anlamlı değildi (p=0.827).

Sonuç

Çalışmamızda, PE şiddeti ile kordon kanı 17-OHP seviyeleri arasında hiçbir ilişki bulmadık. Feto-maternal komplikasyonları önleyen erken müdahale etkisi, daha önceki çalışmalarda preeklamptik hastaların kordon kanında arttığı tespit edilen bu belirteçlerin normal veya düşük seviyelere sahip olmasını sağlayabilir.

Anahtar Kelimeler

Preeklampsi, umbilikal kordon, kronik fetal stres, stres belirteçleri.

Giriş

Preeklampsi, farklı seviyelerde maternal ve dolaylı fetal hasar ile ilişkilendirilen plasental oksidatif stres ile ilişkilidir.[1–4] Anne üzerindeki etki, genel olarak artmış endovasküler disfonksiyon, kardiyovasküler mortalite ve morbidite ile ilişkilendirilmektedir ve şiddet arttıkça genel organ hasarına kadar geniş bir etkide bulunmaktadır.[5–8] Fetüs üzerindeki ana etki, büyüme kısıtlamasıyla sonuçlanan uteroplasental vasküler yetersizlikten kaynaklanan yetersiz beslenmedir. Düşük ağırlıklı bu bebekler akut sorunlara sahip olmakla kalmayıp, gelecekte kardiyovasküler riskler gibi uzun dönemli olumsuz sonuçlara da sahiptir.[9,10] Preeklampsinin neden olduğu fetal stresin erken tespiti ve dolayısıyla perinatal mortalitenin ve morbiditenin önlenmesi, birçok klinik çalışmanın ana amacı olmuştur. Tüm bu nedenler için belirteçlerin, preeklampsiyle ilişkili fetal letarji şiddetinin tespit edebildiği ve şiddetli hasar olmaksızın önceden fark edilebileceği bulunmuştur. Şimdiye kadar gerçekleştirilen birçok çalışmaya rağmen, hastalığın gelişimini yine de öngörebilecek yüksek hassasiyete ve özgüllüğe sahip belirteçler belirlenememiştir.
Fetal distrese yol açabilecek en erken çalışmalar, ultrasonografi ve kardiyotokografi gibi makine temelli yöntemleri ve her antenatal vizitte uterin fundus ve abdomen çevresinin ölçümü gibi fetal büyümenin kısmi endikasyonunu ölçebilen fiziksel muayene ile erken tanı koymayı denemiştir. Bunun dışında, birçok çalışma stres hormonlarını ve uteroplasental hipoperfüzyona salınan biyokimyasal belirteçleri kullanmıştır. Bu biyokimyasal belirteçlerin en yaygını hormon temellidir ve kortizol yolağının öncüsü olan 17-hidroksiprogesteron seviyelerinin (17-OHP) bir intrauterin stres göstergesi olarak kullanılabileceği düşünülmektedir.[11]
Bu çalışmada, preeklamptik kadınların doğurduğu fetüslerin umbilikal kordon kanı üzerindeki preeklampsi etkisinin daha önce fetal stres belirteci olarak bildirilen 17-OHP seviyeleriyle ilişkili olup olmadığını belirlemeyi ve bu belirtecin seviyeleri ile preeklampsi arasında ilişki olup olmadığını araştırmayı amaçladık.

Yöntem

Çalışma protokolü yerel etik komitesi tarafından onaylandı ve katılan her hastadan bilgilendirilmiş onam alındı. Preeklampsiyle komplike gebelikler, ≥140/90 mmHg sistolik kan basıncı ve ≥90 mmHg diyastolik kan basıncının en az iki ayrı ölçümüyle ve proteinüri varlığıyla (>300 mg / 24 saat veya spot idrar tahlilinde ++) tanımlandı. Kan basıncı ACOG 2002 Klinik Uygulama Kılavuzu’nda tanımlandığı şekilde 10 dakika veya daha fazla süre boyunca dinlenme sonrasında oturma pozisyonunda ölçülen sistolik basınç Korotkoff 1. oskültasyon sesiyle değerlendirilirken, diyastolik kan basıncı Korotkoff 5. oskültasyon sesiyle değerlendirildi.
10 dakikalık dinlenme sonrasında yüksek kan basıncına sahip gebeler dinlenmeye alındı ve 6 saat sonra kan basıncı tekrar ölçüldü; kan basıncı 140/90 mmHg veya üzeri değerdeki gebeler hipertansif olarak kabul edildi ve spot idrar tahlilinde 1+ ve üzeri belirlenen gebelikler, preeklampsi tanısıyla çalışmaya dahil edildi.
Tüm şiddetli preeklamptik gebelikler, Parkland protokolüne uygun şekilde magnezyum sülfat ile eklampsi profilaksi tedavisi gördü.[12] Hafif ve şiddetli preeklampsi olgularını belirlemek için ACOG 2002 Klinik Uygulama Kılavuzu’nda belirtilen kriterler kullanıldı. Benzer şekilde, kontrol grubu için sağlıklı gebeliklere aynı gebelik haftasında uygulandı.
Aşağıdakiler, dışlama kriterleri olarak tanımlandı:

• Kronik hipertansiyon, diabetes mellitus, antifosfolipid antikor sendromu, karaciğer veya böbrek hastalığı, geçmişte tromboembolik sendrom ve trombofili hikayesi, çoğul gebelik
• Fetal konjenital malformasyon, kromozom anomalileri, intrauterin enfeksiyonu
• Platelet sayısını ve karaciğer enzimlerini etkileyen bilinen bir hastalığı olan hastalar.

Çalışmaya dahil edilen tüm olguların detaylı hikayesi alındı ve obstetrik bilgiler kaydedildi. Hastalar hastaneye başvurduğunda, tam kan sayımı, biyokimyasal analiz, gaita ve idrar testi gerçekleştirildi. Doğum esnasında umbilikal arterin klemplenmesinin hemen ardından umbilikal arterden umbilikal kan örnekleri alındı. Örnekler 10 dakika boyunca 2500 devirde santrifüj edildi. Serum ve plazma örnekleri ayrılarak donduruldu ve -80 °C’de saklandı. Örnekler, Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Laboratuvarında incelendi. Kordon kanından disseminasyon preparatı hazırlandı ve preparatlar Hematoloji Laboratuvarında değerlendirildi. 17-OH progesteron, manuel olarak gerçekleştirilen enzime bağlı bağışıklık analiziyle çalışıldı ve EL¥50, EL¥800 mikroplaka okuyucu kullanılarak bir yıkama cihazıyla ölçüldü.

İstatistiksel analiz

Verilerin istatistiksel analizi için, olaylardan alınan sayısal veriler kodlandı ve bilgisayar programına aktarıldı. The Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) yazılımı kullanılarak tanımlayıcı ve analitik istatistikler gerçekleştirildi.
Grupların parametrelerinin normal dağılımı Kolmogorov-Smirnov testiyle değerlendirildi. Üç gruptaki sayısal değişkenler arasındaki farkın anlamlılığı Kruskal-Wallis testiyle değerlendirildi. Kruskal-Wallis testinde gruplar arasındaki farkın anlamlı olduğu durumlarda, farkın nereden kaynaklandığını test etmek amacıyla gruplar arasındaki çift yönlü karşılaştırmalarda Mann-Whitney U testi uygulandı. p<0.05 istatistiksel anlamlılık seviyesi eşik değer olarak kabul edildi.

Bulgular

Çalışma dönemi esnasında tüm preeklamptik gebeler (n=40) ve komplikasyonsuz gebeler (n=35) kliniğimize alındı. Çalışma grubu, hafif preeklamptik grup (n=12) ve şiddetli preeklamptik grup (n=28) olarak iki alt gruba ayrıldı.
Çalışma grubuna toplam 75 hasta dahil edildi; bu hastaların 35’i (%46.6) kontrol grubuyken, 12’si (%16) hafif PE grubu ve 28’i (%37.3) şiddetli PE grubuydu. Tablo 1’de, çalışma ve kontrol grubunun maternal yaş, doğumda gestasyonel yaş, maternal doğum ağırlığı ve maternal VKİ (vücut kitle indeksi) değerleri karşılaştırılmaktadır.
Çalışma ve kontrol grupları incelendiğinde, ortalama maternal yaş, VKİ değeri ve gestasyonel yaş bakımından bu gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı hiçbir fark gözlemlenmedi. Doğum ağırlıkları, gruplar arasında anlamlı şekilde farklıydı (her iki grup için p=0.001). Şiddetli preeklamptik gebelerin doğurduğu bebeklerin ortalama doğum ağırlığı diğer gruplardan anlamlı şekilde daha düşüktü.
Umbilikal kordonun ortalama 17-OHP seviyeleri Tablo 2’de gösterilmektedir. Umbilikal kordon 17-OHP seviyeleri kontrol olgularına kıyasla hafif PE olgularında daha düşük bulundu, ancak bu fark kontrol olgularına kıyasla şiddetli PE olgularında anlamlı şekilde daha düşüktü fakat fark istatistiksel anlamlılık seviyesine ulaşmadı.

Tartışma

Çalışmamızda PE şiddeti ile kordon kanı 17-OHP seviyeleri arasında hiçbir ilişki bulamadık. Diğer çalışmaların aksine, kronik stres göstergesi olarak kullanılan 17-OHP değerleri bakımından kontrol grubu ile preeklampsi grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı hiçbir fark yoktu. Ayrıca, diğer çalışmaların aksine çalışmamızda, şiddetli preeklampsi grubunda kontrol grubuna kıyasla daha düşük 17-OHP seviyeleri tespit ettik. Preeklampsi, tüm gebeliklerin %3–4’ünü etkileyen ve genel olarak yılda birden daha fazla maternal mortaliteye neden olan kompleks bir hastalıktır. Tarama testleri (yaygın şekilde kullanılan ve basit, non-invazif, hızlı sonuç veren, yüksek hassasiyetli ve öngörü değerine sahip) böyle yüksek riskli bir klinik durumu öngörmek ve mortalite ile morbidite oranlarını en aza indirmek için idealdir. Çalışmamızda kullandığımız stres belirteçlerinden biri olan ve kortizol sentezi yolağında öncü bir molekül olan 17-OHP’nin fizyolojik rolü net bir şekilde ortaya koyulmuştur. Kortizol salgılatıcı hormon, kortizol ve dehidroepiandrosteron sülfat seviyeleri, sağlıklı bebeklere kıyasla literatürde incelenen preeklamptik annelerin bebeklerinin kordon kanında anlamlı şekilde daha yüksekti.[13,14]
Çalışmamızda umbilikal kordon kanındaki 17-OHP seviyelerini inceledik ve beklenenin aksine preeklamptik grupta hiçbir anlamlı fark bulamadık. Aksine, sayısal olarak en düşük değerleri yoğun şekilde eklamptik grupta bulduk. Ersch ve ark., preeklampsi ve amniyotik sıvı enfeksiyonu nedeniyle prematüre doğan bebeklerde yaptıkları çalışmada, akut stres göstergesi olarak fetal pH, Apgar skoru ve başlangıç değerinde hiçbir fark yoktu. Ancak kronik stres belirteçleri olarak kullanılan 17-OHP seviyeleri ve doğum ağırlığı önemli ölçüde artmıştı. 17-OHP için referans aralığının üst kısmında, preeklamptik annelerin bebekleri yer almaktaydı.[11] Kortizol seviyesinin bir akut belirteç olan birçok faktörden etkilenebileceği düşünülerek 17-OHP’nin kronik stres göstergesi olarak kullanılabileceği yorumu yapılmaktadır. 17-OHP seviyesinin referans aralığının belirsizliği, 17-OHP seviyesinde fetal immatür ağırlık ve düşük doğum ağırlığındaki değişikliklerin belirsiz olduğuna net bir şekilde işaret etmektedir. Yazarlar ayrıca, 17-OHP seviyesinin bir kronik stres etkeni olarak kullanılabileceğini ve bir akut stres olan amniyotik sıvı enfeksiyonlu gebelerin karşılaştırma grubu olarak kullanılabileceğini ileri sürmüştür. Çalışmamızda 17-OHP seviyelerini preeklampsi şiddetiyle karşılaştırdık ve akut ve kronik stres yerine kontrol grubu ile iki kronik stres grubunu (şiddetli ve hafif PE) karşılaştırdık. Çalışmamız bir stres etkeni olarak tanımlanamaz, çünkü fetal kordon kanıyla tespit edilen 17-OHP seviyelerinin maternal, plasental ve fetal kortizol seviyelerinden nasıl etkilendiği ve feto-maternal adaptasyon sürecinin nasıl yanıt vereceği belirsizdir.

Sonuç

Kordon kanı 17-OHP seviyeleri ve preeklampsi şiddeti arasında hiçbir korelasyon yoktur. Ancak, preeklamptik gebelere uygulanan erken müdahalenin fetüste ortaya çıkabilecek kronik stresi ortadan kaldırabileceğini varsayabiliriz.

Kaynaklar

1. Duley L. Pre-eclampsia and the hypertensive disorders of pregnancy. Br Med Bull 2003;67:161–76. [PubMed] [CrossRef] 


2. ACOG Committee on Obstetric Practice. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet 2002;77:67–75. [PubMed] [CrossRef] 


3. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science 2005;308:1592–4. [PubMed] [CrossRef] 


4. Roberts JM, Redman CW. Preeclampsia: more than pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993;341:1447–51. [PubMed] [CrossRef] 


5. Barker DJ. Fetal origins of cardiovascular disease. Ann Med 1999;31 Suppl 1:3–6. [PubMed] 


6. Roberts JM, Pearson GD, Cutler JA, Lindheimer MD; National Heart Lung and Blood Institute. Summary of the NHLBI Working Group on Research on Hypertension During Pregnancy. Hypertens Pregnancy 2003;22:109–27. [PubMed] [CrossRef] 


7. Consensus Report: National High Blood Pressure Education Program Working Group Report on high blood pressure in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990;163:1689–1712. [PubMed] [CrossRef] 


8. Levine RJ, Ewell MG, Hauth JC, Curet LB, Catalano PM, Morris CD, et al.. Should the definition of preeclampsia include a rise in diastolic blood pressure of 15 mm Hg to a level 90 mm Hg in association with proteinuria? Am J Obstet Gynecol 2000;183:787–92. [PubMed] [CrossRef] 


9. Carr H, Cnattingius S, Granath F, Ludvigsson JF, Edstedt Bonamy AK. Preterm birth and risk of heart failure up to early adulthood. J Am Coll Cardiol 2017;69:2634–42. [PubMed] [CrossRef] 


10. Kuhle S, Maguire B, Ata N, MacInnis N, Dodds L. Birth weight for gestational age, anthropometric measures, and cardiovascular disease markers in children. J Pediatr 2017;182:99–106. [PubMed] [CrossRef] 


11. Ersch J, Beinder E, Stallmach T, Bucher HU, Torresani T. 17-Hydroxyprogesterone in premature infants as a marker of intrauterine stress. J Perinat Med 2008;36:157–60. [PubMed] [CrossRef] 


12. Luger R, Arnold J. Pregnancy, hypertension. 2017 May 3. StatPearls [Internet]. Treasure Island, FL: StatPearls Publishing; 2017 Jun 3. [PubMed] 


13. Giles WB, McLean M, Davies JJ, Smith R. Abnormal umbilical artery Doppler waveforms and cord blood corticotropin-releasing hormone. Obstet Gynecol 1996;87:107–11. [PubMed] [CrossRef] 


14. Goland RS, Tropper PJ, Warren WB, Stark RI, Jozak SM, Conwell IM. Concentrations of corticotrophin-releasing hormone in the umbilical-cord blood of pregnancies complicated by pre-eclampsia. Reprod Fertil Dev 1995;7:1227–30. [PubMed] [CrossRef] 

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1. Çalışma ve kontrol gruplarındaki hastaların demografik özellikleri.
	Tablo 2. Umbilikal kordon 17-OHP seviyeleri.