Serum anti-Müllerian hormon düzeylerinin preeklampsi öngörüsündeki yeri: Olgu kontrol çalışması

Amaç

Çalışmamızın amacı üçüncü trimesterde preeklampsi gelişen hastalarda serum anti-Müllerian hormon (AMH) değerlerini incelemektir.

Yöntem

Çalışmamız prospektif olgu kontrol çalışması olarak yürütüldü. 34. gebelik haftasının üzerinde preeklampsi tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubu olarak aynı gebelik haftalarındaki sağlıklı gebeler seçildi. Hastaların demografik özellikleri, klinik ve laboratuvar parametreleri, gebelik sonuçları ve serum AMH değerleri karşılaştırıldı.

Bulgular

Çalışmamıza 32 preeklamptik ve 30 kontrol olmak üzere toplam 62 gebe dahil edildi. Demografik veriler iki grup arasında benzer saptandı. Sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, ürik asit değeri, Esbach değeri preeklampsi grubunda anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Serum AMH değerleri preeklampsi grubunda 0.79±0.40 ng/ml, kontrol grubunda 1.45±0.93 ng/ml olarak saptandı (p=0.01). Serum AMH değerleri ile sistolik kan basıncı arasında negatif korelasyon saptandı (r=-0.292, p=0.02).

Sonuç

Serum AMH değerleri üçüncü trimesterde preeklamptik gebelerde normotansif gebelere göre daha düşüktür.

Anahtar Kelimeler

Üçüncü trimester, AMH, preeklampsi.

Giriş

Preeklampsi daha önce sağlıklı olan bir gebede 20. gebelik haftasından sonra hipertansiyon ve proteinüri gelişmesiyle oluşan bir gebelik komplikasyonudur.[1] Tüm gebeliklerin yaklaşık %5–8’inde görülür.[2,3] Preeklampsi, erken başlangıçlı ve geç başlangıçlı olarak ikiye ayrılır.[4] Fizyopatolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Erken başlangıçlı preeklampsiye, plasental invazyondaki sorun sonucu oluşan plasental hipoksi ve reperfüzyonun neden olduğu öne sürülmüştür.[5] Geç başlangıçlı preeklampsinin ise maternal endotelyal ve vasküler hastalık olduğu düşünülmektedir.[6,7] Preeklampsi öngörüsü için birçok molekül araştırılmıştır.[8,9] Anti-Müllerian hormon (AMH), dönüştürücü büyüme faktörü (transforming growth factor) familyasından bir glikoprotein hormon olup, Müllerian inhibiting substance (MIS) olarak da adlandırılır.[10,11] AMH erkek embriyoda Müller kanalının gelişimini engelleyen bir hormondur. Kadınlarda ise overdeki küçük antral foliküller ve preantral folliküllerdeki granülosa hücreleri tarafından salgılanır.[12] Preeklampsi hikayesi olan kadınlarda serum AMH düzeyi normotansif olan kadınlardan daha düşük saptanmıştır ve vasküler sorunların over yaşlanmasına etkisi olabileceği öne sürülmüştür.[13,14] Son yıllarda yapılan çalışmalarda AMH’nın endokrin sistemdeki rolü dışında kardiyovasküler sistemdeki rolü de vurgulanmaktadır. Çalışmamızın amacı geç başlangıçlı preeklampsi olgularında serum AMH düzeylerinin etkinliğini incelemektir.

Yöntem

Çalışmamız, etik kurul onayı alındıktan sonra Ocak 2015 – Ocak 2016 tarihleri arasında Sağlık Bilimleri Üniversitesi Şişli Hamidiye Etfal Eğitim Araştırma Hastanesinde prospektif olgu kontrol çalışması olarak yürütüldü.
Otuz dördüncü gebelik haftasından sonra preeklampsi tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Kontrol grubu olarak aynı gebelik haftalarındaki sağlıklı gebeler seçildi. 34 haftanın altındaki gebelikler, vücut kitle indeksi (VKİ) 35’in üzerinde olanlar, verilerine tam olarak ulaşılamayan hastalar çalışmaya dahil edilmedi.
Preeklampsi; daha önce normotansif olan gebede dört saat arayla iki kez ölçülen sistolik tansiyonun >140 mmHg, diyastolik tansiyonun ise >90 mmHg olması ve 24 saatlik idrarda protein düzeyinin >300 mg/dLveya spot idrarda protein/kreatinin düzeyinin >0.3 mg/dL saptanması olarak tanımlanır. Proteinüri yokluğunda da hipertansiyona eşlik eden trombositopeni (trombosit sayısı <100.000/µL), bozulmuş karaciğer fonksiyon testleri (serum transaminaz düzeyinde normalin iki katından daha fazla artış), yeni gelişen böbrek yetmezliği (serum kreatinin değeri >1.1 mg/dL veya önceki değerlerinin iki katına çıkması), pulmoner ödem veya yeni başlangıçlı serebral veya vizüel bozukluklar olmasıdır.[4] Hastaların demografik özellikleri, klinik ve laboratuvar parametreleri, gebelik sonuçları ve üçüncü trimesterde alınan serum AMH düzeyleri karşılaştırıldı. Serum AMH düzeyleri hastaların başvuru anında alındı. Serum AMH düzeyi lityum-heparinli tüplerde toplandıktan sonra elektrokemilüminesans immünolojik testi olan ‘ECLIA’ yöntemi ile Elecsys reaktif kiti (Elecsys Corporation, Lenexa, KS, ABD) kullanılarak Cobas cihazı (Roche Diagnostics, Risch-Rotkreuz, İsviçre) ile ölçüldü.

İstatistiksel analiz

Çalışmadan elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package for Social Sciences; SPSS Inc, Chicago, IL, ABD) for Windows 20.0 programı kullanıldı. Kolmogorov–Smirnov testi ile normal dağılım değerlendirildi. Parametrik dağılan sayısal veriler için bağımsız t testi, non-parametrik olan sayısal veriler için ise Mann-Whitney U testi kullanıldı. Kategorik veriler için ise parametrik olanlarda ki-kare testi, non-parametrik veriler içinse Fisher’in kesin testi kullanıldı. Serum AMH düzeyi ve diğer faktörler arasındaki korelasyonlar için dataların dağılımına göre Pearson veya Spearman korelasyon analizleri kullanıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak verildi. p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Preeklampsi grubunda 32, kontrol grubunda 30 olmak üzere toplam 62 gebe çalışmaya dahil edildi. Demografik veriler açısından iki grup arasında fark saptanmadı. Sistolik kan basıncı, diyastolik kan basıncı, ürik asit değeri, Esbach değeri preeklampsi grubunda anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Fetal doğum ağırlığı ve doğum zamanındaki gebelik haftası ise preeklampsi grubunda anlamlı olarak daha düşük saptandı (Tablo 1).
Serum AMH değerleri preeklampsi grubunda 0.79±0.40 ng/ml, kontrol grubunda 1.45±0.93 ng/ml olarak hesaplandı (p=0.01). Serum AMH düzeyleri preeklampsi grubunda anlamlı olarak daha düşük saptandı (Tablo 1).
Serum AMH değerleri ile diğer faktörler arasında korelasyon analizi yapıldı. Korelasyon analizinde sistolik kan basıncı ile serum AMH değerleri arasında negatif korelasyon tespit edildi (r=-0.292, p=0.02) (Tablo 2). Serum AMH düzeyleri ve yaş, gravida, VKİ, gebelik haftası, ürik asit değerleri arasında ise korelasyon saptanmadı (Tablo 2).

Tartışma

Çalışmamızda preeklamptik gebelerde sağlıklı gebelere göre üçüncü trimesterde ölçülen serum AMH değerlerinin daha düşük olduğunu saptadık. Ayrıca serum AMH değerleri ile sistolik kan basıncı arasında negatif korelasyon saptadık.
Preeklampsi, gebelikte sık görülen bir komplikasyondur ve halen dünyada maternal-fetal morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerindendir.[15] Preeklampsinin fizyopatolojisi tam olarak açıklanamamıştır.[16] Bazı teorilerde, genetik yatkınlığın ve tromboksan-prostasiklin arasındaki dengesizliğin, preeklampsinin ortaya çıkmasında etkili olduğu ileri sürülmektedir. Bu da preeklampside annenin immün sisteminin önemli bir rolü olduğuna işaret etmektedir.[15] Preeklampside 10–20. gebelik haftaları arasında plasentasyonda bozukluklar gelişmekte ve bu değişikliklerden ancak haftalar, aylar sonra biyokimyasal ve klinik bulgular ortaya çıkmaktadır.
AMH, dönüştürücü büyüme faktörü (transforming growth factor) familyasından bir glikoprotein hormon olup, MIS olarak da adlandırılır.[10] Başta over rezervinin güvenilir bir göstergesi olmasının dışında, over uyarıcı tedavilerde, doz seçiminde, kötü yanıtın ve ovaryen hiperstimülasyon sendromunun (OHSS) öngörülmesinde ve polikistik over sendromu (PKOS) tanısında kullanılan önemli bir belirteçtir.[17] AMH’nin endokrin sistemdeki rolünden sonra gebelikteki düzeyleri ve fizyolojisi araştırılmıştır. Könünger ve ark. AMH düzeylerinin gebelikte azaldığını göstermişlerdir ve azalmanın nedeni overin baskılanması olarak açıklamışlardır.[16] Doğumdan sonra maternal AMH değerleri hızla düzelmektedir.
Gebelerde AMH düzeyleri literatürde ilk olarak La Marca ve ark. tarafından araştırılmıştır. Bu çalışmada gebelik boyunca ve doğumdan hemen sonraki dönemlerde AMH düzeyleri değerlendirilmiştir.[18] Bu çalışmada gebelik süresince AMH düzeylerinde önemli değişikliklerin olmadığı gösterilmiştir. Üçüncü trimesterde AMH düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan azalma olduğu görülmüştür. Plasental AMH üretiminin olup olmadığı tartışmalı olmasına rağmen doğumdan sonra AMH değerleri düşer. Bununla birlikte yüksek östrojen düzeylerinin AMH geni üzerindeki etkisi doğumdan sona azalır. Gebelik sırasında progesteronun yüksek olması folliküllerde azalmaya neden olabilir.[18] Diğer çalışmalarda da AMH ile estradiol arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Overlerde AMH, FSH duyarlılığını etkileyerek estradiol seviyelerini ayarlamaktadır.[19]
Preeklampsi bozulmuş vasküler durumun bir sonucudur ve bozulmuş vasküler durumun da erken over yaşlanmasına neden olabileceği gösterilmiştir.[20] Preeklampsi hikayesi olan kadınlar ile normotansif olan kadınların serum AMH düzeyleri karşılaştırıldığında preeklampsi hikayesi olan kadınlarda daha düşük düzeyde bulunmuştur (2.00±1.87 µg/L’ye karşı 2.26±2.56 µg/L).[20] Literatürde gebelik döneminde preeklampsi tanısı almış hastalardaki serum AMH düzeyleri ile ilgili kısıtlı sayıda çalışma mevcuttur.[14,21] Shand ve ark., birinci trimesterdeki AMH düzeyleri preeklamptik gebelerde normotansif gebelere göre daha düşük tespit edilmiştir.[22] Tokmak ve ark., çalışmalarında üçüncü trimester AMH düzeylerini preeklamptik gebelerde normotansif gebelere göre düşük bulmuşlar, fakat olumsuz gebelik sonuçlarıyla AMH düzeyleri arasında bir ilişki saptamamışlardır.[14] Burada üçüncü trimester AMH değeri, preeklampsi grubunda 0.62±0.51 ng/ml iken kontrol gruplarında 0.93±0.83 ng/ml bulunmuştur.[14] Bizim çalışmamızda da üçüncü trimesterde preeklampsi tanısı alan gebelerde sağlıklı gebelere göre AMH düzeylerinin daha düşük olduğunu bulduk (0.79±0.40 ng/ml’ye karşı 1.45±0.93 ng/ml). Ayrıca çalışmamızda serum AMH düzeyleri ile sistolik kan basıncı arasında ters korelasyon bulduk. Bu bulgumuz preeklampsi olan hastalardaki vasküler faktörlerin serum AMH düzeyini baskılayabileceği hipotezimizi desteklemektedir.
Preeklamptik gebelerde AMH düzeyinin düşük olmasının, vasküler faktörlerin overlerdeki AMH üretimini baskılaması sonucu ortaya çıktığını düşünmekteyiz. Premenopozal kardiyovasküler risk faktörleri ile erken menopoz ilişkisinin gösterilmesi[22] ve preeklampsi hikayesi olan kadınlarda AMH düzeyinin daha düşük bulunması[20] vasküler faktörlerin over yaşlanmasını hızlandırdığı hipotezini desteklemektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda düşük serum AMH düzeyleri ile kardiyovasküler risk arasında ilişki[23,24] bulunması üzerine AMH’nin üreme sistemi dışındaki fonksiyonları da sorgulanmaya başlamıştır. Gebelik ile ilgili AMH’nin plasentada reseptörü gösterilmiş olsa da halen plasental üretimi ile ilgili literatürde bilgi bulunmamaktadır. Ayrıca birinci trimesterdeki serum AMH değerlerinin erken preeklampsi ve geç preeklampsiyi öngörmedeki yerinin araştırıldığı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

Sonuç olarak serum AMH değerleri üçüncü trimesterde preeklamptik gebelerde normotansif gebelere göre daha düşüktür. Serum AMH düzeyleri ile sistolik kan basıncı arasında negatif korelasyon vardır.

Kaynaklar

1. Young BC, Levine RJ, Karumanchi SA. Pathogenesis of preeclampsia. Annu Rev Pathol 2010;5:173–92. [PubMed] [CrossRef] 


2. Duley I. Maternal mortality associated with hypertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia, Latin America and the Caribbean. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:547–53. [PubMed] [CrossRef] 


3. The Eclampsia Trial Collaborative Group. Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial. Lancet 1995;345:1455–63. [PubMed] [CrossRef] 


4. Von Dadelszen P, Magee LA, Roberts JM. Subclassification of preeclampsia. Hypertens Pregnancy 2003;22:143–8. [PubMed] [CrossRef] 


5. Kimura C, Watanabe K, Iwasaki A, Mori T, Matsushita H, Shinohara K, et al. The severity of hypoxic changes and oxidative DNA damage in the placenta of early-onset preeclamptic women and fetal growth restriction. J Matern Fetal Neonatal Med 2013;26:491–6. [PubMed] [CrossRef] 


6. Myatt L, Roberts JM. Preeclampsia: syndrome or disease? Curr Hypertens Rep 2015;17:83. [PubMed] [CrossRef] 


7. Steegers EA, Von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet 2010;376:631–44. [PubMed] [CrossRef] 


8. Meloni P, D’Angeli I, Piazze J, Cerekya A, Simari T, Pala A, et al. First trimester PAPP-A levels associated with early prediction of pregnancy induced hypertension. Hypertens Pregnancy 2009;28:361–8. [PubMed] [CrossRef] 


9. Huang T, Hoffman B, Meschino W, Kingdom J, Okun N. Prediction of adverse pregnancy outcomes by combinations of first and second trimester biochemistry markers used in the routine prenatal screening of Down syndrome. Prenat Diagn 2010;30:471–7. [PubMed] [CrossRef] 


10. La Marca A, Sighinolfi G, Radi D, Argento C, Baraldi E, Artenisio AC, et al. Anti-Mullerian hormone (AMH) as a predictive marker in assisted reproductive technology (ART). Hum Reprod Update 2010;16:113–30. [PubMed] [CrossRef] 


11. Nardo LG, Gelbaya TA, Wilkinson H, Roberts SA, Yates A, Pemberton P, et al. Circulating basal anti-Müllerian hormone levels as predictor of ovarian response in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril 2009;92:1586–93. [PubMed] [CrossRef] 


12. Fanchin R, Schonäuer LM, Righini C, Guibourdenche J, Frydman R, Taieb J. Serum anti-Müllerian hormone is more strongly related to ovarian follicular status than serum inhibin B, estradiol, FSH and LH on day 3. Hum Reprod 2003;18:323–7. [PubMed] [CrossRef] 


13. Köninger A, Schmidt B, Mach P, Damaske D, Nießen S, Kimmig R, et al. Anti-Mullerian-hormone during pregnancy and peripartum using the new Beckman Coulter AMH Gen II Assay. Reprod Biol Endocrinol 2015;13:86. [PubMed] [CrossRef] 


14. Tokmak A, Güney G, Aksoy RT, Guzel AI, Topcu HO, Keçecioğlu TS, et al. May maternal anti-mullerian hormone levels predict adverse maternal and perinatal outcomes in preeclampsia? J Matern Fetal Neonatal Med 2015;28:1451–6. [PubMed] [CrossRef] 


15. Papageorgiou AT, Yu CHK, Bindra R, Pandis G, Nicolaides KH; Fetal Medicine Foundation Second Trimester Screening Group. Multicenter screening for pre-eclampsia and fetal growth restriction by transvaginal uterine artery Doppler at 23 weeks of gestation. Ultrasound Obsest Gynecol 2001;18:441–9. [PubMed] [CrossRef] 


16. Bronses IA. Morphological changes in utero-placental bed, in pregnancy hypertension. Clin Obstet Gynaecol 1977;4:573–93. [PubMed] 


17. La Marca A, Giulini S, Tirelli A, Bertucci E, Marsella T, Xella S, et al. Anti-Müllerian hormone measurement on any day of the menstrual cycle strongly predicts ovarian response in assisted reproductive technology. Hum Reprod 2007;22:766–71. [PubMed] [CrossRef] 


18. La Marca A, Giulini R, Orvieto R, Volpe A. Anti -Müllerian hormone concentrations in maternal serum during pregnancy. Hum Reprod 2005;20:1569–72. [PubMed] [CrossRef] 


19. Kevenaar ME, Themmen AP, Laven JS, Sonntag B, Fong SL, Uitterlinden AG, et al. Anti-Müllerian hormone and anti-Müllerian hormone type II receptor polymorphisms are associated with follicular phase estradiol levels in normo-ovulatory women. Hum Reprod 2007;22:1547–54. [PubMed] [CrossRef] 


20. Yarde F, Maas AH, Franx A, Eijkemans MJ, Drost JT, van Rijn BB, et al. Serum AMH levels in women with a history of preeclampsia suggest a role for vascular factors in ovarian aging. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:579–86. [PubMed] [CrossRef] 


21. Shand AW, Whitton K, Pasfield A, Nassar N, McShane M, Han X, et al. Evaluation of anti-Mullerian hormone in the first trimester as a predictor for hypertensive disorders of pregnancy and other adverse pregnancy outcomes. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2014;54:244–9. [PubMed] [CrossRef] 


22. Kok HS, van Asselt KM, van der Schouw YT, van der Tweel I, Peeters PH, Wilson PW, et al. Heart disease risk determines menopausal age rather than the reverse. J Am Coll Cardiol 2006;47:1976–83. [PubMed] [CrossRef] 


23. de Kat AC, Verschuren WM, Eijkemans MJ, Broekmans FJ, van der Schouw YT. Anti-Müllerian hormone trajectories are associated with cardiovascular disease in women: results from the Doetinchem cohort study. Circulation 2017;135:556–65. [PubMed] [CrossRef] 


24. de Kat AC, Verschuren WM, Eijkemans MJ, van der Schouw YT, Broekmans FJ. The association of low ovarian reserve with cardiovascular disease risk: a cross-sectional population-based study. Hum Reprod 2016;31:1866–74. [PubMed] [CrossRef] 

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1. Preeklampsi ve kontrol gruplarının karşılaştırılması.
	Tablo 2. Serum AMH değerine göre korelasyon analizi.