Preeklampsi ve preterm doğumda nötrofil-lenfosit oranı ve 25 hidroksi D vitamini durumu

Amaç

Preeklampsi ve preterm doğumda düşük 25 hidroksi D vitamini (25-OH D) seviyelerini ve nötrofil-lenfosit oranlarını (NLO) incelemektir.

Yöntem

İstanbul Medipol Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’nde 2014 – 2017 yılları arasında doğum yapan toplam 180 gebe çalışmaya dahil edildi. Çalışma grubu 61 preeklamptik gebeden (n=61) ve preterm doğum yapan 74 kadından (n=74), kontrol grubu ise miadında doğum yapan 45 kadından (n=45) oluşuyordu. Üç grubun demografik, obstetrik ve laboratuvar sonuçları, 25-OH D seviyeleri ve NLO bakımından karşılaştırıldı.

Bulgular

VKİ, düşük sayısı ve sosyoekonomik durum yönünden üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p>0.05). Maternal yaş, gravida, parite, gebelik haftası, doğum ağırlığı ve Apgar skorları, kontrol grubuna kıyasla preeklamptik ve preterm grupta anlamlı şekilde daha düşüktü (p<0.05). 25-OH D seviyeleri, miad gebeliklere kıyasla preeklamptik ve preterm gebeliklerde anlamlı şekilde daha düşükken (sırasıyla 18.2±4.3 ng/ml; 19.1±3.7 ng/ml; 34±5.1 ng/ml, p<0.05), NLO ise miad doğum grubuna kıyasla preeklampsi ve preterm doğum gruplarında anlamlı şekilde daha yüksekti (sırasıyla 3.96±1.23, 3.98 ±1.34, 3.22± 1.24, p<0.05).

Sonuç

Düşük 25-OH D seviyeleri ve artmış NLO’nun, spontane preterm doğum ve preeklampsi etiyolojisinde rol oynaması muhtemeldir. Maternal D vitamini takviyesinin maternal, fetal ve neonatal sağlığın gelişmesi üzerindeki etkisi belirsizdir, ancak potansiyel olumlu etkiler üzerine daha kapsamlı araştırma gerekmektedir.

Anahtar Kelimeler

D vitamini, nötrofil-lenfosit oranı, preeklampsi, preterm doğum.

Giriş

D vitamini, kalsiyum homeostazı ve kemik metabolizması üzerinde önemli bir role sahiptir.[1,2] D vitamini durumu ve mevsim, doğası gereği birbiriyle bağlantılıdır; doğal güneş ışığına maruz kalındığında, D vitaminin endojen cilt üretimi gerçekleşir.[3,4] D vitamini seviyelerini değerlendirmek için genellikle, serum 25 hidroksi D vitamini (25-OH D) ölçülmektedir. 25-OH D, 1.25 dihidroksi D vitamininin aktif formudur ve 4–6 saatlik yarı ömre sahiptir; 25-OH D’nin yarı ömrünün ise yaklaşık 2–3 hafta olduğu bulunmuştur.[5–7] Son yapılan çalışmalar, 25-OH D’nin kemik-kalsiyum metabolizmasında kesin bir şekilde belirlenmiş rolüne ek olarak birçok önemli metabolik yoldan sorumlu olduğunu göstermiştir. Apoptoz, anti-proliferatif yollar, immünosupresyon üzerinde önemli bir rol oynadığı, beyin, retiküloendotelyal sistem ve ürogenital sistem gibi birçok farklı doku üzerinde anti-enflamatuvar etkilere sahip olduğu zaten bilinmektedir. Buna ek olarak, farklı sistemik enflamatuvar hastalıkların etiyolojisini, tip 2 diyabeti, depresyonu ve otoimmün hastalıkları etkilediği de gösterilmiştir.[8–11] Nötrofil-lenfosit oranı (NLO), sistemik enflamatuvar hastalıklar için faydalı bir belirteç olarak tanımlanmıştır. Uygun iklim koşullarında dahi 25-OH D eksikliği, halen zorlu bir konudur. Gebelik esnasında 25-OH D eksikliği rolünü ve hipertansiyon hastalıklar, diyabet ve preterm doğum ile olan ilişkisini gösteren çalışmalar hızlı bir şekilde artmaktadır. Gebelik esnasında hipertansiyon (prevalans: %5–10), ciddi morbidite ve mortaliteden sorumludur.[12] Gebelikte hipertansiyon, gestasyonel hipertansiyon, preeklampsi ve eklampsi şeklinde ortaya çıkabilir.[13] Endotelyal disfonksiyon, oksidatif stres ve enflamasyon, gebelik esnasında hipertansif hastalık riskini artırmada kritik bir rol oynamaktadır.[14] Gebelikte düşük 25-OH D seviyeleri, maternal preeklampsi, diyabet, kolestaz, periodontal hastalık, intrauterin büyüme geriliği, preterm doğum ve sezaryen doğumda rol oynayabilir. Maternal 25-OH D eksikliği, yenidoğanlarda ve erken çocukluk döneminde raşitizm için iyi tanımlanmış bir risk faktörüdür. 25-OH D’nin, yaşamın ileri yıllarında tip 1 diyabete, astıma, alerjiye, multipl skleroza ve şizofreniye yol açtığı da ileri sürülmüştür. Bu bakımdan gebelik esnasında D vitamini takviyesi, erken ve geç aşama sağlık problemlerini ortadan kaldırmak için önemli bir tedavi stratejisi haline gelmektedir. Gebelik esnasındaki hipertansif hastalıkların, kreatinin metabolizmasını ve ürik asit seviyelerini artırdığı ve metabolik değişiklikler nedeniyle serum kalsiyum seviyesini azalttığı gösterilmiştir. 25-OH D, implantasyon ve plasentasyon için anjiyojenik, immünmodülatör ve anti-enflamatuvar rollere sahiptir.[15,16] Bazı çalışmalar, yüksek 25-OH D seviyelerinin preeklampsi için özellikle koruyucu olduğunu göstermiştir.[17–22] Bu bağlamda, 10 ng/ml’nin altında şiddetli 25-OH D eksikliğinin gebelik esnasında preeklampsi ve eklampsi riskini artırabileceği öne sürülmüştür.[23] Tarama ve takviyeye yönelik ideal tavsiyeler hala tartışmalıdır. Çalışmanın amacı, preterm eylem ve preeklampside 25-OH D seviyeleri ve NLO arasındaki ilişkiyi incelemektir.

Yöntem

İstanbul Medipol Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’nde 2014–2017 yılları arasında doğum yapan toplam 180 gebe çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışma grubu 61 preeklampsili kadından (n=61) (Grup 1) ve 74 preterm doğumlu kadından (n=74) (Grup 2) oluşurken, kontrol grubu miadında doğum yapan 45 kadından (n=45) (Grup 3) oluşmuştur. Üç grubun demografik, obstetrik ve laboratuvar sonuçları, 25-OH D seviyeleri ve NLO yönünden karşılaştırılmıştır.
Preeklampsi tanısı, Amerikan Jinekoloji ve Obstetrik Derneği’nin (ACOG) gebelikte hipertansiyon kılavuzunda yer alan kriterlere göre konulmuştur. Preeklampsi, en az 4 saatlik aralıklarla iki ölçümde arteryel kan basıncının sistolik 140 mmHg ve/veya diastolik 90 mmHg seviyelerinden daha fazla veya bu seviyelere eşit olduğu ve gebeliğin 20. haftasından sonra proteinürinin 24 saatlik idrar testi başına 300 mg/dl’ye eşit olduğu veya bu seviyeden yüksek olduğu veya dipstik okumasının 1+ veya daha fazla olduğu durum şeklinde tanımlanmıştır. Preterm doğum, canlı doğan bebeğin gebeliğin 37. haftasından önce doğurulması olarak tanımlanmaktadır. Geçmişinde metabolik hastalık, uterin anomalileri, çoklu gebelikler, fetal anomaliler, intrauterin büyüme geriliği, pregestasyonel ve gestasyonel diyabet, membran rüptürü, koriyoamniyonit, fetal taşikardi veya sebebi bilinmeyen ateş bulunan hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Kontrol grubu, herhangi bir tıbbi durum veya kötü obstetrik özellik (diyabet, hipertansiyon, obezite veya gestasyonel yaşına göre küçük doğum geçmişi) olmaksızın 37. ila 42. gebelik haftaları arasında doğum yapan sağlıklı gebelerden oluşmuştur. Kan örnekleri doğumhanede alınmıştır. Klinik parametreler arasında yaş, vücut kitle indeksi, sosyo-ekonomik durum, gravida, parite, gestasyonel yaş, abortus neonatal ağırlığı ve 1–5. dakika Apgar skorları yer almıştır.

Laboratuvar analizi

Venöz kan örnekleri doğumhanede alınmıştır. Serum 25-OH D seviyesi, elektrokemilüminasan immünoassay yöntemiyle (ECLIA) oto-analiz cihazında (Cobas 6000; Roche, Tokyo, Japonya) ölçülmüştür. 30-80 ng/ml optimal seviye, 20 ng/ml yeterli seviye, 20–29 ng/ml yetersiz seviye ve <15 ng/ml toksik seviye olarak belirlenmiştir. Sonuçlar, standart sapma olarak hesaplanmıştır. Hemogram değerleri, otomatik hematoloji cihazıyla (XT2000i; Symex, Osaka, Japonya) analiz edilmiştir.
İstatistiksel analiz: Veriler, Statistical Package Social Sciences (SPSS), versiyon 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) kullanılarak analiz edilmiştir. Betimleyici istatistikler, sayısal değişkenler için standart sapmalar ve ortalamalar olarak ifade edilmiştir. Değişkenlerin düzenli dağılımı için Kolmogorov-Smirnov testi, alt-grup karşılaştırmaları için Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenler için ise Pearson Ki-Kare testi kullanılmıştır. <0.05 p değeri anlamlı kabul edilmiştir. Çoklu grup karşılaştırmaları için, tek yönlü ANOVA (Sağlamlık testi: Brown-Forsythe) ve Kruskal-Wallis H testi post hoc analizi ve parametrik olmayan post hoc testleri (Miller, 1996) kullanılmıştır.

Bulgular

Grupların sosyo-demografik ve klinik verilerinin karşılaştırmaları Tablo 1’de sunulmaktadır. VKİ, düşük sayısı ve sosyoekonomik durum yönünden üç grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p>0.05). Maternal yaş, gravida, parite, gebelik haftası, doğum ağırlığı ve Apgar skorları, kontrol grubuna kıyasla preeklamptik ve preterm grupta anlamlı şekilde daha düşüktü (p<0.05). Grupların laboratuvar değerlerinin karşılaştırması Tablo 2’de sunulmaktadır. 25-OH D seviyeleri, kontrol grubuna kıyasla preeklamptik ve preterm gruplarda anlamlı şekilde daha düşükken (p<0.05), NLO değerleri kontrol grubuna kıyasla preeklamptik ve preterm gruplarda daha yüksekti (p<0.05).

Tartışma

Gebelik esnasında 25-OH D eksikliği, fetal ve maternal sonuçlar yönünden kritiktir. Gestasyonel diyabet gibi metabolik hastalıklar, preeklampsi ve preterm doğum prevalansının, şiddetli 25-OH D eksikliği olan gebeliklerde, özellikle de antepartum dönemin ilk trimesterinde, arttığı gösterilmiştir. Hollis ve ark., birinci trimester boyunca 350 gebeye üç farklı dozda (400, 2000 ve 4000 IÜ) uygulanan D vitamini takviyelerinin etkisini değerlendirmiştir. Yazarlar, ilginç bir şekilde 2000 ve 4000 IÜ’lik dozlar arasında hiçbir anlamlı farklılık bulmazken, düşük doz ile yüksek doz takviye arasında gebelik sonuçları bakımından anlamlı bir farklılık bulmuşlardır. Umut verici bu klinik verilere rağmen, eksiklik bakımından iyi bilinen etkileriyle ilişkili olan, gebeliklerde dozlama rejimleri üzerine bazı anlaşmazlıklar bulunmaktadır.[24]
Çalışmamızda, preterm doğum, preeklampsi ve 25-OH D eksikliği arasındaki ilişkiyi araştırmayı amaçladık. Maternal 25-OH D serum seviyelerinin, preeklamptik ve preterm doğum grubunda enflamatuvar ve oksidatif stres belirteci olarak azaldığı sonucuna vardık. Kontrol grubuyla karşılaştırdığımızda, hastaların demografik özelliklerinde hiçbir anlamlı farklılık bulmadık. Preeklampsi grubunun sonuçları bakımından bulgularımız, D vitamini seviyelerinin kontrol gruplarından daha düşük olduğunu gösteren birçok çalışma ile paraleldir.
D vitamini seviyeleri ve preterm doğum arasındaki ilişkiye yönelik en yeni tartışmalı bulgular ışığında, preterm doğumda D vitamini seviyelerinin azaldığı sonucuna vardık. Bulgularımız, D vitamini eksikliğinin önemini vurgulamaktadır. Buna göre, Parlak ve ark. (Türkiye) D vitamini eksikliği bulunan gebe kadınları gözlemlemiş ve gebeler, düşük sosyo-ekonomik durum, gebelik sayısı ve giysi tarzı yönünden karşılaştırılmıştır. Geleneksel kıyafet tarzına ve düşük ekonomik duruma sahip primipar kadınlarda, artmış 25-OH D eksikliği riskinin bulunduğu sonucuna varmışlardır. Çalışmada, Türkiye’deki gebe kadınların çoğunluğunu oluşturan bu popülasyon için D vitamini takviyesinin önemi vurgulanmıştır.[25] Gebelik ve postpartum dönem boyunca 1500 ila 2000 IÜ günlük takviye öneren bu çalışmanın bulgularına katılıyoruz. Literatürdeki birçok çalışmada tekrarlanan Bodnar ve ark.’nın çalışmasında da önerildiği üzere, D vitamini eksikliğinin erken aşamada teşhisi ve önlenmesi, preterm doğum oranlarını durdurabilir/azaltabilir. Çalışmamızda, preterm doğum riski bakımından düşük 25-OH D seviyelerine sahip hastalar ile kontrol grubu arasında anlamlı bir farklılık bulunduğu sonucuna vardık.[26] Ayrıca, Schulz ve ark. 25-OH D eksikliği ve plasentasyon arasındaki ilişki üzerine bir çalışma gerçekleştirmiştir. D vitamininin, vasküler patolojilerin oluşumunda kritik bir rol oynadığını ortaya koymuşlardır. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, sFlt-1’in, VEGF ekspresyonuyla olan ilişkisi aracılığıyla preeklampsi oluşumunda önemli bir rol oynadığı öne sürülmektedir. Potansiyel olarak D vitamini takviyesinin, plasental gen transkripsiyonu aracılığıyla antianjiyojenik faktörlerin seviyelerini azalttığı ileri sürülmüştür.[27]
Çakmak ve ark., epikardiyal yağ kalınlığı, pentraksin-3 ve NLO’nun, preeklampsiyi değerlendirmede faydalı enflamatuvar belirteçler olabileceğini göstermiştir.[28] Retrospektif bir çalışmada, NLO ve platelet-lenfosit oranlarının (PLO) ilk trimesterdeki seviyelerini preeklamptik kadınlarda ve sağlıklı kontrollerde karşılaştırmıştır. Yazarlar, birinci trimester boyunca yüksek NLO ve PLO’nun takip eden preeklampsinin bağımsız öngörücüleri olduğunu belirtmiştir.[29] Kim ve ark. tarafından gerçekleştirilen bir başka retrospektif çalışmada, 483 preterm doğum değerlendirilmiştir. Bu preterm doğum olguları, plasental enflamatuvar yanıtı olan ve olmayan kadınlar şeklinde iki gruba ayrılmıştır. Araştırmacılar, NLO’nun doğuma kabul aralığı bakımından plasental enflamatuvar yanıtı olan kadınlarda maliyet-etkin bir parametre olduğu sonucuna varmıştır.[30] Jung ve ark., 32. gebelik haftası öncesindeki preterm doğumlarda acil serklaj sonrası artmış pre-operatif NLO’nun ve amniyotik sıvı IL-8 seviyelerini incelemiş ve bunların, servikal yetersizliği bulunan kadınlarda acil serklaj sonuçlarını öngörmede önemli belirteçler olabileceklerini öne sürmüştür.[31] Kim ve ark., servikal uzunluğu NLO’ya bölerek birleşik bir belirteç tasarlamış ve birleşik belirtecin preterm eylem riskini öngörmede tek başına C-reaktif protein (CRP), NLO ve servikal uzunluktan daha hassas olduğunu göstermiştir.[32] Ayrıca, maternal NLO’nun ileri seviye preterm bebeklerdeki NEC riskini bağımsız şekilde öngördüğünü, fakat klinik ve histolojik koryoamnionitin ve funisitin NEC’i öngöremediğini bulmuştur.[33] Yukarıdaki veriler ışığında çalışmamızda, artmış NLO’nun preterm ve preeklamptik hasta gruplarında sistemik enflamatuvar hastalığın bir belirteci olduğunu bulduk.
Eleştirel bakış açısından çalışmamızın zayıflığı, iatrojenik preterm doğumları hariç tutmamızdır. Bu nedenle veriler üzerinde, sadece spontane preterm doğuma göre işlem yaptık. NLO ve D vitamini eksikliği arasındaki korelasyonu değerlendiren ek çalışmaların yapılması gerekmektedir.

Sonuç

Sonuç olarak, konu üzerinde hala fikir birliği olmasa da, gebe kadınlara D vitamini takviyesi verilebileceğini düşünüyoruz. Ayrıca NLO, sistemik enflamasyonun predominant olduğu hastalıklar için önemli bir parametre olarak değerlendirilebilir, ancak prospektif çok merkezli çalışmalarla doğrulanması gerekmektedir.

Kaynaklar

1. Vogeser M. Quantification of circulating 25-hydroxyvitamin D by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Steroid Biochem Mol Biol 2010;121:565–73. [PubMed] [CrossRef] 


2. Moy FM, Bulgiba A. High prevalence of vitamin D insufficiency and its association with obesity and metabolic syndrome among Malay adults in Kuala Lumpur, Malaysia. BMC Public Health 2011;11:735. [PubMed] [CrossRef] 


3. van der Meer IM, Middelkoop BJC, Boeke AJ, Lips P. Prevalence of vitamin D deficiency among Turkish, Moroccan, Indian and sub-Sahara African populations in Europe and their countries of origin: an overview. Osteoporos Int 2011;22:1009–21. [PubMed] [CrossRef] 


4. Shea MK, Houston DK, Tooze JA, Davis CC, Johnson MA, Hausman DB, et al.; Health, Aging and Body Composition Study. Correlates and prevalence of insufficient 25-hydroxyvitamin D status in black and white older adults: the health, aging and body composition study. J Am Geriatr Soc 2011;59:1165–74. [PubMed] [CrossRef] 


5. Mallah EM, Hamad MF, Elmanaseer MA, Qinna NA, Idkaidek NM, Arafat TA, et al. Plasma concentrations of 25-hydroxyvitamin D among Jordanians: effect of biological and habitual factors on vitamin D status. BMC Clin Pathol 2011;11:8. [PubMed] [CrossRef] 


6. Vu LH, Whiteman DC, van der Pols JC, Kimlin MG, Neale RE. Serum vitamin D levels in office workers in a subtropical climate. Photochem Photobiol 2011;87:714–20. [PubMed] [CrossRef] 


7. Wang TJ. Vitamin D and cardiovascular disease. Annu Rev Med 2016;67:261–72. [PubMed] [CrossRef] 


8. Ringe JD. The effect of Vitamin D on falls and fractures. Scand J Clin Lab Invest Suppl 2012;243:73–8. [PubMed] [CrossRef] 


9. Rosen Y, Daich J, Soliman I, Brathwaite E, Shoenfeld Y. Vitamin D and autoimmunity. Scand J Rheumatol 2016;45:439–47. [PubMed] [CrossRef] 


10. Nakashima A, Yokoyama K, Yokoo T, Urashima M. Role of vitamin D in diabetes mellitus and chronic kidney disease. World J Diabetes 2016;7:89–100. [PubMed] [CrossRef] 


11. Okereke OI, Singh A. The role of vitamin D in the prevention of late-life depression. J Affect Disord 2016;198:1–14. [PubMed] [CrossRef] 


12. Berhan Y. No hypertensive disorder of pregnancy; no preeclampsia-eclampsia; no gestational hypertension; no hellp syndrome. Vascular disorder of pregnancy speaks for all. Ethiop J Health Sci 2016;26:177–86. [PubMed] [CrossRef] 


13. Mammaro A, Carrara S, Cavaliere A, Ermito S, Dinatale A, Pappalardo EM. Hypertensive disorders of pregnancy. J Prenat Med 2009;37:1–5. [PubMed] 


14. Garovic VD, Hayman SR. Hypertension in pregnancy: an emerging risk factor for cardiovascular disease. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:613–22. [PubMed] [CrossRef] 


15. Zhao X, Fang R, Yu R, Chen D, Zhao J, Xiao J. Maternal vitamin D status in the late second trimester and the risk of severe preeclampsia in Southeastern China. Nutrients 2017;9.pii:E138. [PubMed] [CrossRef] 


16. Ota K, Dambaeva S, Han AR, Beaman K, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J. Vitamin D deficiency may be a risk factor for recurrent pregnancy losses by increasing cellular immunity and autoimmunity. Hum Reprod 2014;29:208–19. [PubMed] [CrossRef] 


17. Baker AM, Haeri S, Camargo CA Jr, Espinola JA, Stuebe AM. A nested case-control study of midgestation vitamin D deficiency and risk of severe preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5105–9. [PubMed] [CrossRef] 


18. Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN, Holick MF, Powers RW, Roberts JM. Maternal vitamin D deficiency increases the risk of preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:3517– 22. [PubMed] [CrossRef] 


19. Robinson CJ, Wagner CL, Hollis BW, Baatz JE, Johnson DD. Association of maternal vitamin D and placenta growth factor with the diagnosis of early onset severe preeclampsia. Am J Perinatol 2013;30:167–72. [PubMed] [CrossRef] 


20. Wei SQ, Audibert F, Hidiroglou N, Sarafin K, Julien P, Wu Y, et al. Longitudinal vitamin D status in pregnancy and the risk of pre-eclampsia. BJOG 2012;119:832–9. [PubMed] [CrossRef] 


21. Marya RK, Rathee S, Manrow M. Effect of calcium and vitamin D supplementation on toxaemia of pregnancy. Gynecol Obstet Invest 1987;24:38–42. [PubMed] [CrossRef] 


22. Robinson CJ, Alanis MC, Wagner CL, Hollis BW, Johnson DD. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels in early-onset severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2010;203:366.e1–6. [PubMed] [CrossRef] 


23. Baker AM, Haeri S, Camargo CA Jr, Espinola JA, Stuebe AM. A nested case-control study of midgestation vitamin D deficiency and risk of severe preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:5105–9. [PubMed] [CrossRef] 


24. Hollis BW, Johnson D, Hulsey TC, Ebeling M, Wagner CL. Vitamin D supplementation during pregnancy: double-blind, randomized clinical trial of safety and effectiveness. J Bone Miner Res 2011;26:2341–57. [PubMed] [CrossRef] 


25. Parlak M, Kalay S, Kalay Z, Kirecci A, Guney O, Koklu E. Severe vitamin D deficiency among pregnant women and their newborns in Turkey. J Matern Fetal Neonatal Med 2015;28:548–51. [PubMed] [CrossRef] 


26. Bodnar LM, Platt RW, Simhan HN. Early-pregnancy vitamin D deficiency and risk of preterm birth subtypes. Obstet Gynecol 2015;125:439–47. [PubMed] [CrossRef] 


27. Schulz EV, Cruze L, Wei W, Gehris J, Wagner CL. Maternal vitamin D sufficiency and reduced placental gene expression in angiogenic biomarkers related to comorbidities of pregnancy. J Steroid Biochem Mol Biol 2017;173:273–9. [PubMed] [CrossRef] 


28. Cakmak HA, Dincgez Cakmak B, Abide Yayla C, Inci Coskun E, Erturk M, Keles I. Assessment of relationships between novel inflammatory markers and presence and severity of preeclampsia: epicardial fat thickness, pentraxin-3, and neutrophil-to-lymphocyte ratio. Hypertens Pregnancy 2017;36:233–9. [PubMed] [CrossRef] 


29. Gezer C, Ekin A, Ertas IE, Ozeren M, Solmaz U, Mat E, et al. High first-trimester neutrophil-to-lymphocyte and platelet-to-lymphocyte ratios are indicators for early diagnosis of preeclampsia. Ginekol Pol 2016;87:431–5. [PubMed] [CrossRef] 


30. Kim MA, Lee YS, Seo K. Assessment of predictive markers for placental inflammatory response in preterm births. PLoS One 2014;9:e107880. [PubMed] [CrossRef] 


31. Jung EY, Park KH, Lee SY, Ryu A, Joo JK, Park JW. Predicting outcomes of emergency cerclage in women with cervical insufficiency using inflammatory markers in maternal blood and amniotic fluid. Int J Gynaecol Obstet 2016;132:165–9. [PubMed] [CrossRef] 


32. Kim MA, Lee BS, Park YW, Seo K. Serum markers for prediction of spontaneous preterm delivery in preterm labour. Eur J Clin Invest 2011;41:773–80. [PubMed] [CrossRef] 


33. Lee JY, Park KH, Kim A, Yang HR, Jung EY, Cho SH. Maternal and placental risk factors for developing necrotizing enterocolitis in very preterm infants. Pediatr Neonatol 2017;58:57–62. [PubMed] [CrossRef] 

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1. Demografik ve klinik verilerin gruplar arasında karşılaştırılması.
	Tablo 2. Laboratuvar verilerinin karşılaştırılması.