Preeklamptik gebelerde 24 saatlik idrarda protein miktarı ile spot idrarda protein/kreatinin oranının karşılaştırılması

Preeklampsi; öncesinde normotansif olan bir kadında gebeliğin 20. haftasından sonra proteinüriyle veya uç organ disfonksiyonu ile birlikte başlayan hipertansiyonu tanımlar. Ciddi hipertansiyon ve uç organ hasarının bulgu ve semptomları hastalığın ciddi spektrumu olarak nitelendirilir. Proteinüri yokluğunda; preeklampsi, hipertansiyonla birlikte trombositopeni (trombosit sayısı 100.000/mikrolitre’nin altında), bozulmuş karaciğer fonksiyonu (karaciğer transaminaz konsantrasyonunun normalin iki katına çıkması), renal yetmezliğin başlaması (serum kreatinin seviyesinin 1.1 mg/dl’nin üstüne çıkması veya renal hastalık yokluğunda serum kreatininin iki katına çıkması), pulmoner ödem veya yeni başlangıçlı serebral veya görsel bozukluğu içeren uç organ hasarı göstergeleri olmasıdır.[1]
2013’te Amerikan Obstetri ve Jinekoloji Derneği (ACOG), proteinüriyi preeklampsi tanısı için gerekli kriterlerden çıkarmıştır. Proteinüri, renal ve kardiyovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörü olup uç organ hasarını gösteren bir belirteç olarak kabul edilmektedir.[2]
Proteinüri, her ne kadar preklampsi tanısı için zorunlu olmasa da, preeklamptik hastalarda saptanan önemli bir laboratuvar bulgusudur. Çalışmamızda, İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi Perinatoloji Servisi’nde yatmış olan preeklamptik gebelerde 24 saatlik idrarda protein ölçümü ile spot idrarda protein/kreatinin (P/K) oranlarını karşılaştırmayı amaçladık.

Bu çalışma, prospektif olarak, Ocak 2015 ile Aralık 2015 tarihleri arasında İstanbul Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi Perinatoloji Servisi’nde yatmış olan, Amerikan Obstetri ve Jinekoloji Derneği (ACOG) 2013 kriterlerine göre tanı konulmuş, ağır preeklampsi bulguları olmayan 45 preeklamptik gebe ve gebe polikliniklerinde takip edilip çalışma grubuyla benzer gebelik haftasında olan preeklamptik olmayan 45 gebenin demografik ve obstetrik verileri kaydedilerek planlandı. Çalışmaya hastane etik kurulundan 2015 yılında alınan 15.933 no’lu onay ile başlandı. Çalışmada Helsinki Deklarasyonunda belirtilen prensiplere uyuldu.
Çoğul gebelikler, 24 haftanın altında preeklampsi tanısı olan, erken membran rüptürü, diyabeti, idrar yolu enfeksiyonu veya akut-kronik böbrek hastalığı olan gebeler çalışma dışı tutuldu. Çalışmaya alınan tüm gebelerin yaşları, obstetrik anamnezleri, CRL’ye göre gestasyonel yaşları kaydedildi.
Çalışma grubundaki bütün preeklamptik hastalardan 24 saatlik idrar ve orta akım spot idrarları istendi. Hastalara bu işlemler detaylı bir şekilde anlatıldı. P/K oranına orta akım idrarda bakmak daha güvenilir sonuç verdiği için orta akım idrar örneği istendi ve bu işlem de ayrıca anlatıldı. Kontrol grubu için de aynı işlemler tekrarlandı.
Bu hastalardan alınan orta akım spot idrarlar bekletilmeden laboratuvara ulaştırıldı. Numuneler kapalı tüplerde 8 dk/3000 devirde santrifüj edildikten sonra tüpler COBAS 6000 cihazında (Roche Diagnostics Ltd., Rotkreuz, İsviçre) çalışılıp değerler kantitatif olarak kaydedildi.

İstatistiksel analizler için, IBM SPSS versiyon 20 (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) kullanıldı. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t-testi kullanıldı. Spot idrarda protein/kreatinin oranı ile 24 saat idrarda protein değeri karşılaştırılmasında Pearson korelasyon analizi kullanıldı. Farklı P/K oranları için duyarlılık, özgüllük, pozitif prediktif değer (PPV) ve negatif prediktif değer (NPV) hesaplandı. Spot idrarda protein/kreatinin oranı ile fetal obstetrik sonuçlar arasındaki ilişkinin değerlendirilmesinde ROC analizi kullanıldı. Anlamlılık p<0.05 pozitif olarak değerlendirildi.

Çalışmaya katılan preeklamptik olguların gestasyon haftası 26 ile 36 hafta arasında değişmekte olup, ortalama 31.02±0.49 hafta olarak hesaplandı. Kontrol grubundaki olguların gestasyon haftası 26–38 hafta arasında değişmekte olup ortalama 33.37±0.49 hafta olarak saptanmıştır (Tablo 1).
Çalışma ve kontrol grubu arasında yaş, gravida, parite, gestasyon haftası, sistolik TA değerleri, diyastolik TA değerleri arasında anlamlı fark saptanmadı. İki grup arasında 24 saatlik idrarda protein miktarı, P/K oranı, doğum haftası, doğum kilosu ve 1. ve 5. dakika APGAR’ları arasında ise istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptandı.
Çalışmaya katılan preeklampsi grubundaki olguların ortalama doğum haftasını 33.08±0.47 hafta olarak, doğum kilolarını 1685.80±120.09 g olarak saptadık. Çalışmaya katılan preeklamptik olguların 1. dakika APGAR skorlarını 7.11±0.29 olarak, 5. dakika APGAR skorlarını ortalama 8.71±0.22 olarak bulduk. Çalışmamızdaki preeklamptik olguların 24 saatlik idrarda protein miktarı ortalama 2000.81±248.49 mg/gün, P/K oranları ortalama 1.67±0.24 mg/mg olarak saptandı. Çalışmaya katılan kontrol olgularının doğum haftası 37.37±0.30, doğum kiloları 2868.70±77.27 gramdır. Kontrol grubundaki olguların 1. dakika APGAR skorlarını ortalama 8.13±0.20 olarak, 5. dakika APGAR skorlarını ortalama 9.48±0.11 olarak bulduk. Çalışmaya katılan kontrol grubundaki olguların 24 saatlik idrarda protein miktarını 175.69±8.56 mg/gün, P/K oranlarını 0.21±0.02 mg/mg olarak saptadık (Tablo 1).
Spot idrarda protein/kreatinin oranı ile preeklampsi varlığı arasında yapılan ROC analizinde eğri altındaki alanı (EAA) 0.919 bulduk (Şekil 1).
Yaptığımız çalışmada P/K oranı ACOG Kılavuzuna göre eşik değer olan 0.3 olduğunda testin preeklampsi varlığını saptamadaki duyarlılığını %86, özgüllüğünü %91, P/K oranı 1 olduğunda duyarlılığını %60, özgüllüğünü %100 olarak bulduk (Tablo 2).
Spot idrarda protein/kreatinin oranı ile 24 saatlik idrarda protein miktarı arasında yüksek düzeyde korelasyon olduğunu saptadık (r=0.707).
Spot idrarda protein/kreatinin oranı ile sistolik TA değerinin >140 olması arasında yapılan ROC analizinde EAA’yı 0.479, diyastolik TA değerinin >90 olması arasında yapılan ROC analizinde ise EAA’yı 0.472 olarak saptadık. Spot idrarda protein/kreatinin oranı ile erken doğum haftası (<34 hafta), düşük doğum ağırlığı (doğum kilosunun 2500 gramın altında olması), 1. dakika APGAR’ının <4 olması, 5. dakika APGAR’ının <4 olması arasında yapılan ROC analizlerinde EAA’yı sırasıyla 0.496, 0.579, 0.398 ve 0.484 olarak hesapladık.

Preeklampsi, gebeliğin ikinci yarısında yeni başlayan hipertansiyon ve eşlik eden proteinüri veya organlardan birinde disfonksiyon ile karakterize bir multisistem hastalığıdır. Etkilenen gebelerin term veya terme yakın doğum oranları yüksek, maternal ve fetal sonuçları iyi olmasına rağmen, ciddi maternal ve/veya fetal mortalite/morbidite oranlarına sahiptir.[3,4] Hastalık, sistemik endotelyal hasar, vasküler kollaps, glomerüler endotelyozis ile karakterizedir.
Proteinürinin saptanmasında yaygın kullanılan ve altın standart olarak kabul gören yöntem 24 saatlik idrarda bakılan protein miktarı tayinidir. Ancak hastaların idrar biriktirmesi sırasında oluşan az toplama veya fazla toplamaya bağlı 24 saat idrar biriktirmesindeki farklılıklar protein düzeylerinde hatalı sonuçlara neden olabilir.[5] Hastaların 24 saatlik idrar testini toplama aşamasındaki uyum güçlüğü ve 24 saat idrar biriktirmenin zahmetli ve pahalı olması ve spot idrar bakmanın kolay olması nedeniyle spot idrarda P/K oranının kullanımı gündeme gelmiştir.
Çalışmamızın istatistik sonuçlarına göre spot idrarda P/K değerinin 24 saatlik idrardaki protein değeri ile iyi korele (r=0.707, p<0.001) olduğunu saptadık. Bugün çoğu uluslararası örgüt, spot idrar P/K oranının 0.26 ile 0.3 mg protein/mg kreatinin arasında olmasını preeklampsi tanısı için kullanır.[6,7]
Bizim çalışmamızla benzer olarak Shahbazian ve ark.’nın yaptığı 81 hastadan oluşan bir çalışmada spot idrarda P/K oranı ile 24 saatlik idrarda protein miktarı karşılaştırılmıştır.[8] Bu çalışmanın sonucunda da iki test arasında anlamlı korelasyon saptanmıştır (r=0.84, p<0.001).
Nischintha ve ark.’nın 2014 yılında yaptığı 75 olguluk bir çalışmada ise spot idrarda P/K oranı ile 24 saatlik idrarda protein ölçümü arasında pozitif bir korelasyon olduğu sonucuna varılmıştır ve P/K oranın 24 saatlik idrarda proteine alternatif test olarak kullanılabileceği belirtilmiştir.[9]
Demirci ve ark.’nın 2013 yılında yaptıkları çalışmada spot idrarda P/K oranı ile 24 saatlik idrarda protein miktarı karşılaştırılmış ve çalışmamıza ve diğer güncel çalışmalara benzer şekilde bu iki değer arasında anlamlı bir korelasyon (r=0.758) izlenmiştir.[10–12]
P/K oranı proteinüri ile ilişkilidir, fakat tanı koymaya yetecek kesin bir cut-off değer yoktur. Alınan farklı cut-off değerlerine göre, özgüllük ve duyarlılık değişmekte ve cut-off değeri yükseldikçe özgüllük artmaktadır. Stout ve ark.’nın 2005–2007 yılları arasında yaptıkları 356 olguluk retrospektif bir çalışmada 24 saatlik idrar ile spot idrarda P/K oranı arasındaki ilişki incelenmiştir. Çalışmanın sonuçlarına göre, P/K oranı ile 24 saatlik idrar protein miktarı arasında yapılan ROC analizinde EAA=0.82 olarak bulunmuş, fakat spot idrarda P/K oranı için kesin bir cut-off değerinin bulunmasının zor olduğu belirtilmiştir.[13] Bu çalışmada cut-off değeri 0.08 ve 1.19 alınarak hesaplama yapılmıştır. P/K oranı <0.08 olduğunda preeklampsi dışlanmakta cut-off değer >1.19 alındığında ise preeklampsi var denilmektedir. Bu ikisinin arasındaki P/K oranı değerlerinde ise 24 saatlik idrar biriktirmenin tanı için gerekli olduğu belirtilmiştir. Nisell ve ark.’nın yaptığı 54 olguluk bir çalışmada en iyi cut-off değer 0.27 olarak bulunmuş ve bu değerde duyarlılık %95, özgüllük %100 olarak saptanmıştır.[14] Çalışmamızda P/K oranında eşik değer 0.27 alındığında duyarlılık %86, özgüllük %84 olarak, ACOG Kılavuzuna göre 0.3 alındığında duyarlılık %86, özgüllük %91 olarak, 1 alındığında ise duyarlılık %60, özgüllük %100 olarak saptandı. Çalışmamızda cut-off değer arttıkça duyarlılık azalırken özgüllük artmaktadır. Bizim preeklampsi tanısında saptadığımız P/K cut-off değeri ACOG ile aynı olarak 0.3’tür.
Nischintha ve ark.’nın yaptığı çalışmada ayrıca yenidoğan verileri ve fetal veriler de çalışmaya dahil edilmiş olup sınır değer olan 300 mg/gün’ün üzerindeki proteinürilerde çok düşük doğum ağırlıklı bebek oranının %9.8’den %17.6’ya çıktığı gösterilmiştir. Fakat P/K oranı arttığında oransal olarak daha fazla bir artma izlenmemiştir.[9] Biz de yaptığımız çalışmada P/K oranı >0.3 olan hastalarda P/K değeri arttıkça düşük doğum ağırlıklı bebek doğurma sayısı arasında anlamlı bir ilişki görmedik (ROC EAA=0.579).
Çalışmamızda proteinüri miktarıyla gebelik sonuçlarını karşılaştırdık. Parametreleri tek tek ele aldığımızda (doğum haftası, doğum kilosu, APGAR skoru, olguların tansiyon değerleri) bu parametrelerin proteinüri ile korele olmadıklarını gördük. Yani proteinüri miktarı fazla ise buna paralel olarak gebelik sonuçları daha komplike olmamaktadır. ACOG’un proteinüriyi şiddetli preeklampsi kriterlerinden çıkarmış olması da bunu destekler niteliktedir.
Hastalara acil ya da akut preeklampsi tanısı koyabilmek için spot idrarda P/K oranı bakmak zaman kazandırmaktadır. Oysa 24 saatlik idrar biriktirmek tanı koyma aşamasında zaman kaybettirici olmaktadır. Bu durumda maternal ve fetal morbidite ve mortalite artmaktadır. Yapılan daha güncel çalışmalara baktığımızda P/K oranının preeklamptik hastalarda ilerleyen zamanlarda 24 saatlik idrar biriktirme metoduna alternatif olabileceğini düşünüyoruz.

Yaptığımız çalışmada spot idrarda protein/kreatinin oranı ile 24 saatlik idrarda protein miktarını karşılaştırdık. Sonuç olarak çalışmamızda hastalarımızın 24 saatlik idrarda protein miktarı ile spot idrarda P/K oranının korele olduğunu izledik. Çalışmamızdaki sonuçlara dayanarak özellikle acil durumlarda spot idrarda P/K oranının 24 saatlik idrarda protein testine alternatif test olabileceğini düşünmekteyiz.