Anöploidi olgularının prenatal ultrasonografik belirteçlerinin değerlendirilmesi

Amaç

Çalışmamızın amacı; kliniğimizde anöploidi saptanan olgularda majör yapısal anomalilerin ve minör ultrasonografik belirteçlerin değerlendirilmesidir.

Yöntem

 Ocak 2008 - Temmuz 2012 tarihleri arasında genetik amniyosentez incelemesi yapılan 1517 olgu incelendi. Fetüslere ait sitogenetik kayıtlardan anöploidi saptanan 53 olgu değerlendirmeye alındı. Anöploidisi olan fetüslerin 18-22 gebelik haftalarında yapılan fetal anomali taramasında saptanan ultrasonografik bulguları gözden geçirildi.

Bulgular

 Çalışmaya dahil edilen 53 anöploidik fetüsün 35’i trizomi 21, 7’si trizomi 18, 2’si trizomi 13, 6’sı 47,XXY Klinefelter sendromu, 3’ü 45,X Turner sendromu olarak rapor edilen olgulardı. Trizomi 21 olgularında en sık izlenen minör ultrasonografik belirteç artmış ense kalınlığıydı. Trizomi 18 olgularında en sık majör yapısal anomali hidrops fetalis olarak karşımıza çıktı. Trizomi 13 olgularında en sık kalpte hiperekojen odak izlendi.

Sonuç

 Kromozom anomalili fetusların tanısında ultrasonografinin kullanımı giderek artmaktadır. Fetusta ciddi yapısal anomali varlığında veya birden fazla ultrasonografik bulgu varlığında aileye invaziv prenatal test önerilmelidir. 

Anahtar Kelimeler

Anöploidi, Fetal Ultrasonografi, Majör Yapısal Anomali

Giriş

Kromozom anomalileri fetal morbidite ve mortalitenin önemli sebeplerinden birisidir. Fetal anöploidi tanısında girişimsel prenatal tanı işlemleri kullanılmaktadır. Bu tanı yöntemleri %1-2 yüksek düşükle sonuçlanan gebelik oranları ile seyredebileceğinden ancak kromozomal anomali taşıma riski yüksek gebelere önerilir.[1] Yüksek risk grubundaki gebelerin belirlenmesinde bir yöntem de ikinci trimester ultrasonografik değerlendirmedir. Bu değerlendirme öploid fetüsleri, anöploid fetüslerden ayırabilecek gerek majör yapısal anomalileri gerekse minör (ılımlı) belirteçleri içeren anormal ultrasonografik bulguları araştırır nitelikte olmalıdır.[2] Kromozom anomalilerine ait ultrasonografi bulguları; ventrikülomegali, holoprozensefali, koroid pleksus kisti, Dandy-Walker kompleksi, yarık damak-dudak, mikrognati, nazal hipoplazi, ense ödemi, kistik higroma, diafragmatik herni, kardiyak defektler, duedunal atrezi, kısa ekstremiteler, klinodaktili, polidaktili, sindaktili şeklinde sıralanabilir.[3]
Çalışmamızın amacı; kliniğimizde anöploidi saptanan olgularda majör yapısal anomalilerin ve minör ultrasonografik belirteçlerin değerlendirilmesidir.

Yöntem

Ocak 2008 - Temmuz 2012 tarihleri arasında genetik amniyosentez incelemesi yapılan 1517 olgu incelendi. Fetüslere ait sitogenetik kayıtlardan anöploidi saptanan 53 olgu değerlendirmeye alındı. Amniyosentez endikasyonlarını; ailede kromozom bozukluğu hikayesi, ileri maternal yaş, tarama testlerinde yüksek risk, ultrasonografik incelemelerde saptanan bazı belirteçler ve yapısal anomaliler oluşturdu. Anöploidisi olan fetüslerin 18-22 gebelik haftalarında yapılan fetal anomali taramasında saptanan ultrasonografik bulguları gözden geçirildi. Erken dönemde kaybedilen bebekler, karyotip incelemesi yapılmayanlar çalışma kapsamına alınmadı. Ultrasonografik incelemeler Voluson 730 Expert ultrason cihazı ve 3.5 MHz prob ile kliniğimiz uzmanları tarafından yapıldı. Amniyosentez işlemi 22 G spinal iğne ile batın iki kez oktenidin hidroklorür ile silindikten sonra ultrasonografi eşliğinde gerçekleştirildi. En az 5 kültürde 20 metafaz evresi beklendi. İki farklı hücre kültüründe ikiden fazla hücrede aynı kromozomal defektin saptanması mozaisizm olarak değerlendirildi. Ultrasonografik değerlendirme esnasında fetüste; baş, yüz, boyun, toraks (kalbin dört odacık görüntüsü ve büyük damar çıkışlar), abdominal boşluk, ekstremiteler (eller ve ayaklar), spinal kord, uzun kemikler, genital bölge değerlendirildi. Her bir organa ait anormallikler kaydedildi. Ultrasonografik belirteç tanımları olarak; ense deri kalınlığının 6 mm veya daha fazla olması, serebral ventriküllerdeki herhangi bir sayı ve büyüklükteki koroid pleksus kistlerinin varlığı, kardiyak ventrikülde ekojenite artışı, renal pelvisin çapının 4 mm’yi geçmesi halinde renal pelvikaliektazi, femur ve humerus uzunluğunun beklenen uzunluğun 0.85’inden kısa olması durumunda kısa femur ve humerus kabul edildi. Majör yapısal anomaliler santral sinir sistemi anomalileri, kardiyak defektler, abdominal anomaliler, renal anomaliler, ekstremite anomalileri, kistik higroma, fetal hidrops ve yüz anomalileri olarak belirlendi.

Bulgular

Ultrasonografik değerlendirme yapılan 53 hastanın ortalama yaşları 32.5 (dağılım: 17-44) yıl, ortalama gestasyonel haftası ise 19.9 (dağılım: 18-23) hafta idi. Çalışmaya dahil edilen 53 anöploidik fetüsün 35’i (%66.03) trizomi 21, 7’si (%13.2) trizomi 18, 2’si (%3.77) trizomi 13, 6’sı (%11.32) 47,XXY Klinefelter sendromu, 3’ü (%5.66) 45,X Turner sendromu olarak rapor edilen olgulardı (Tablo 1).
Toplam 35 trizomi 21 olgusu tespit edildi. Bu olguların 15 tanesinde (%42.85) ultrasonografik olarak herhangi bir anomali saptanmadı. Yirmi olguda (%57.14) ise bir ve birden fazla majör ve/veya minör ultrasonografik anomali saptandı. Bunların 9’u majör yapısal anomali, 28’i minör ultrasonografik belirteçlerdir. Üç olguda ise majör yapısal anomaliler ile minör ultrasonografik belirteçler birlikte izlendi. Beş olguda tespit edilen kardiyovasküler sistem anomalisi %14.28 oranı ile en sık rastlanan majör yapısal anomaliydi. Beş olgunun 4 tanesinde (%11.42) ventriküler septal defekt tespit edildi. İkinci sıklıkta 4 olguda (%11.42) santral sinir sistem anomalisi izlendi. Trizomi 21 olgularında en sık izlenen minör ultrasonografik belirteç ,%20 oranı ile (7/35) artmış ense kalınlığıydı. Ardından 6 olguda (%17.14) kısa femur ve kısa humerus, 5 olguda (%14.28) nazal hipoplazi, 4 olguda (%11.42) pelvikaliektazi gelmekteydi (Tablo 2).
Çalışmamızda 7 trizomi 18 olgusu mevcuttu. Olguların hepsinde ultrasonografik bulguya rastlandı. Belirlenen en sık majör yapısal anomali hidrops fetalis (%42.85) olarak karşımıza çıktı. Bunu %28.27 oranı ile kardiyovasküler sistem anomalileri ve santral sinir sistemi anomalileri izledi. Kardiyovasküler sistem anomalileri arasında 1 olguda (%14.28) ventriküler septal defekt, 1 olguda %14.28 aort koarktasyonu tespit edildi. Santral sinir sistemi anomalisi olarak ise 2 olguda (%28.57) ventrikülomegali saptandı. Koroid pleksus kistleri 2 olguda (%28.57) ve pelvikaliektazi 2 olguda (%28.57) en sık karşımıza çıkan minör belirteçlerdi (Tablo 2).
Çalışmamızda 2 olguda trizomi 13 tespit edildi. Bu olguların hepsinde ultrasonografik belirteçlere rastlandı. Bütün olgularda kalpte hiperekojen odak mevcuttu. Bir olguda bu anomaliye yüz anomalisi (yarık dudak) ve diğer olguda ise hiperekojen barsak eşlik etti (Tablo 2).
Çalışmamızda 3 olguda Turner sendromu tespit edildi. Olguların tamamında ultrasonografik anomaliye rastlandı. Bütün olgularda kistik higroma izlendi. Bir olguda da kistik higromaya ek olarak hiperekojen barsak tespit edildi (Tablo 2).
Çalışmamızda 6 olguda Klinefelter sendromu tespit edildi. Bu olgulardan bir tanesinde (%16.66) majör yapısal anomali ve 5 tanesinde (%83.33) minör ultrasonografik belirtece rastlandı. Sadece 1 olguda herhangi bir ultrasonografik bulguya rastlanmadı. Majör yapısal anomali olarak 1 olguda (%16.66) ventriküler septal defekt saptandı. Minör ultrasonografik belirteçlerden en çok karşımıza çıkan 3 olgu ile (%66.66) pes ekinovarustu. Bunu ikişer olgu sayısı ile (%33.33) kalpte hiperekojen odak, hiperekojen barsak ve pelvikaliektazi izlendi (Tablo 2).

Tartışma

Kromozomal anomaliler %0.1 ile %0.2 canlı doğumda bir görülmektedir.[4,5] Çalışmamızda farklı endikasyonlarla yapılan 1517 amniyosentez sonrasında 53 anöploidi olgusunu (%3.49) inceledik. Elli üç anöploidi olgusunun 37’sinde (%69.81) anormal ultrason bulgusu izlendi.
Trizomi 13’lü fetuslarda yaygınlığı en yüksek yapısal anomaliler yüz orta hat defektleridir.[6] Bizim çalışmamızda da, olgu sayısı yeterli olmamakla birlikte (toplam 2 trizomi 13 olgusu), %50 olguda yarık dudak tespit edildi. Nyberg ve Souter’in yaptıkları çalışmada trizomi 13 olgularında en sık majör yapısal anomali santral sinir sistemi anomalileri ve en sık minör ultrasonografik belirteç ise kardiyak hiperekojenik odak olarak belirtilmiştir.[7] Çalışmamızda da trizomi 13 olgularının hepsinde de kardiyak hiperekojenik odak tespit edildi. Taslimi ve ark.’nın çalışmasında, ikinci trimesterde 18. gebelik haftasından sonra ultrasonografik bir bulgunun tespit edilme olasılığının %22.2 arttığını (%43.7’den %64.5’e yükselmektedir) bildirmişlerdir.[8] Çalışmamızda ultrasonografik değerlendirmenin yapıldığı ortalama gebelik haftası 19.9 idi. Ultrasonografik belirteç yakalama açısından şansın yüksek olduğu bir hafta olmakla birlikte, bu gebelik haftasının tıbbi tahliye gereken durumlarda ileri bir gebelik haftası olduğu söylenebilir.
Çalışmamızda trizomi 18 olgularının tamamında majör veya minör ultrasonografik anomali tespit edildi. DeVore’nin, sadece trizomi 18 olgularının ikinci trimester ultrasonografi bulgularının incelendiği çalışmasında kardiyak olmayan anomaliler %77 oranı ile kardiyak anomalilere göre daha sık izlenmiştir.[9] Çalışmamızda da; hidrops fetalis trizomi 18 olgularında en sık saptanan majör yapısal anomali olarak karşımıza çıkmaktadır. Kardiyovasküler sistem ve santral sinir sistemi anomalileri bunu takip etmektedirler. Minör ultrasonografik belirteçler göz önüne alındığında, koroid pleksus kistleri trizomi 18 olgularında en sık izlenen ultrason bulgusuydu. Bütün trizomi 18 olgularında koroid pleksus kistlerine pelvikaliektazi eşlik etmekteydi. Yoder ve ark.’nın meta analizinde ikinci trimester ultrasonografisinde izole koroid pleksus kisti gözlenen fetuslarda trizomi 18 riskinin 13.8 kat arttığı tespit edilmiştir.[10] Ayrıca izole koroid pleksus kisti belirlenen hastalara ancak anne yaşını 36’dan ileri olması, fetal tarama testlerinde trizomi 18 riskinin yüksek saptanması (1/3000’den yüksek risk) gibi durumlarda amniyosentez önerilmiştir.[8]
Çalışmamızda Turner sendromlu olguların tamamında ultrasonografik incelemede anormallik saptanmıştır. Bu yüksek oranın nedeni, Turner sendromlu olguları fenotipik bulgularının ilk ve erken ikinci trimesterde ultrasonografik olarak belirlenebilecek kadar ağır olmasındandır.[11] Turner sendromu olgularında en sık izlenen majör yapısal anomali, çalışmamızda da görüldüğü gibi kistik higromadır.
Down sendromu (trizomi 21) 1000 canlı doğumda 1.41 görülme olasılığı ile perinatologların dikkatle araştırdığı kromozom anomalilerinin başında gelmektedir.[12] Farklı çalışmalarda değişik oranlar bildirilse de Down sendromlu fetuslerin yaklaşık %30’unda ikinci trimester ultrasonografi incelemesinde yapısal anomaliler görüldüğü bildirilmiştir.[13-15]
Smith-Bindman ve ark.’nın meta analiz sonuçlarına göre artmış ense kalınlığı Down sendromu ve Down sendromlu olmayan fetusları ayırmada en değerli ultrasonografik belirteçtir.[16] Artmış ense kalınlığının trizomi 21 riskini 17 kat arttırdığı rapor edilmiştir. Çalışmamızda da; trizomi 21 olgularında %20 oranında saptanan artmış ense kalınlığı en sık izlenen minör ultrasonografik belirteçtir. Majör yapısal anomalilere bakıldığında; trizomi 21 olan fetuslerin 9 tanesinde (%25.71) majör yapısal anomali belirlendi. DeVore ve Romero’nun çalışmasında bu oran %20 ile %87 arasında bulunmuş, bizim çalışmamıza göre nispeten yüksek bir oran rapor edilmiştir.[17] Bunun nedenini DeVore ve Romero’nun çalışmasında, kardiyovasküler sistem anomalilerinin bizim sonuçlarımıza nazaran daha yüksek oranda tespit edilmiş olması ile açıkladık. Papp ve ark.’nın çalışmasında, majör yapısal anomali oranı %28.5 ve en sık majör yapısal anomali kardiyovasküler sistem anomalileri olarak rapor edilmiştir.[18] Bu çalışma, çalışmamız ile gerek majör yapısal anomali sıklığı, gerek en sık anomali bakımından en benzer çalışma olarak karşımıza çıkmıştır. Kallen ve ark. Down sendromlu fetuslar üzerinde yaptıkları geniş postnatal seride ventriküler septal defekt oranını %28 gibi yüksek bir oranda bildirmiştir.[19] Çalışmamızda ise ventriküler septal defekt oranımız 4 olgu ile %11.42 olarak belirlenmiştir.
Down sendromlu fetuslerde nazal kemiğin hipoplazisi veya yokluğu da sık karşılaşılan bir belirteçtir. Bromley ve ark. bu oranı %43 olarak bildirmişlerdir.[20] Türkiye’ de yapılan bir çalışmada Taner ve ark.’nın oranı ise %10.52 olarak karşımıza çıkmaktadır.[21] Çalışmamızda ise, %14.28 oranında nazal kemik hipoplazisi veya yokluğu tespit edilmiştir. Bu oran Taner ve ark.’nın yaptıkları çalışma ile uyumlu bulunmuştur.
Klinefelter sendromu (47,XXY), prenatal tanı serilerinde %0.15 sıklıkla karşımıza çıkmaktadır.[22] Klinefelter sendromuna spesifik prenatal malformasyonların olmaması, prenatal tanının rastlantısal olarak konulmasına sebep olmaktadır.[23] Grunchy ve ark.’nın çalışmasında; mozaik olmayan 47,XXY olgularında en sık olarak oligohidroamnios, bilateral renal agenezi ve konjenital kalp anomalilerine rastlamışlardır.[24] Çalışmamızdaki vaka sayısı yeterli olmamakla birlikte (6 olgu Klinefelter sendromu); en sıklıkla karşımıza çıkan malformasyon pes ekinovarus anomalisiydi. Diğer malformasyonlar incelendiğinde; majör yapısal anomali olarak ventriküler septal defekt, minör anomaliler olarak da aynı oranda kalpte hiperekojen odak, pelvikaliektazi ve hiperekojen barsak saptandı. Prenatal tespit edilen anomalilerin çeşitlilik göstermesi literatür verileri ile uyumlu bulundu.
Çalışmamızın; retrospektif olarak planlanması, anöploidisi olan olgu sayısının düşük olması, ultrasonografik muayenenin sürekli aynı hekim tarafından yapılmaması dezavantajları arasında sayılabilir. 11 ve 13. gebelik haftasında ultrason muayenesi ve maternal serum belirteçleri, kromozom anomalileri açısından %95 oranında tanıya yardımcıdır.[25] Her bir karyotip anomalisi için belli belirteçlerin frekansının belirlenmesi anöploidi taramasında daha faydalı olacaktır.
Trizomi 13 ve 18 çok yüksek oranda sonografik bulgu veren anöploidilerdir. Bu nedenle trizomi 13 ve 18 olgularının yakalanmasında ikinci trimester obstetrik ultrasonografi faydalı görünmektedir. Trizomi 21 olgularının ise önemli bir kısmında sonografik belirteç tespit edilememektedir. Bu yüzden sonografik bulgular ile birlikte birinci ve ikinci trimester biyokimyasal tarama testlerinin birlikte kullanımı yapısal kromozomal anomalilerin tespit edilebilme şansını arttıracaktır.

Sonuç

Kromozom anomalili fetusların tanısında ultrasonografinin kullanımı giderek artmaktadır. Fetusta ciddi yapısal anomali varlığında veya birden fazla ultrasonografik bulgu varlığında aileye invaziv prenatal test önerilmelidir.

Kaynaklar

1. Scott F, Peters H, Boogert T, Robertson R, Anderson J, McLennan A, et al. The loss rates for invasive prenatal testing in a specialised obstetric ultrasound practice. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2002;42:55-8.
2. Nyberg DA, Souter VL. Sonographic markers of fetal aneuploidy. Clin Perinatol 2000;27:761-89.
3. Nikolaides KH, Sebire NJ, Snijders RJM. 11-14 Week Scan Diagnosis of Fetal Abnormalities. New York: Parthenon; 1999.
4. Adams MM, Erickson JD, Layde PM, Oakley GP. Down's syndrome. Recent trends in the United States. JAMA 1981;246:758-60.
5. The California Expanded AFP Screening Program: Prenatal Care Provider Handbook. Berkeley, CA: The California Expanded AFP Screening Program; 1997.
6. McGahan JP, Nyberg DA, Mack LA. Sonography of facial features of alobar and semilobar holoprosencephaly. AJR Am J Roentgenol 1990;154:143-8.
7. Nyberg DA, Souter VL. Sonographic markers of fetal trisomies: second trimester. J Ultrasound Med 2001;20:655-74.
8. Taslimi MM, Acosta R, Chueh J, Hudgins L, Hunter K, Druzin ML, et al. Detection of sonographic markers of fetal aneuploidy depends on maternal and fetal characteristics. J Ultrasound Med 2005;24:811-5.
9. DeVore GR. Second trimester ultrasonography may identify 77 to 97% of fetuses with trisomy 18. J Ultrasound Med 2000;19:565-76.
10. Yoder PR, Sabbagha RE, Gross SJ, Zelop CM. The second-trimester fetus with isolated choroid plexus cysts: a meta-analysis of risk of trisomies 18 and 21. Obstet Gynecol 1999;93(5 Pt 2):869-72.
11. Shields LE, Carpenter LA, Smith KM, Nghiem HV. Ultrasonographic diagnosis of trisomy 18: is it practical in the early second trimester? J Ultrasound Med 1998;17:327-31.
12. Wright DE, Bray I. Estimating birth prevalence of Down’s syndrome. J Epidemiol Biostat 2000;5:89-97.
13. Rotmensch S, Liberati M, Bronshtein M, Schoenfeld-Dimaio M, Shalev J, Ben-Rafael Z, et al. Prenatal sonographic findings in 187 fetuses with Down syndrome. Prenat Diagn 1997;17:1001-9.
14. Vintzileos AM, Egan JF. Adjusting the risk for trisomy 21 on the basis of second-trimester ultrasonography. Am J Obstet Gynecol 1995;172:837-44.
15. Nyberg DA, Resta RG, Luthy DA, Hickok DE, Mahony BS, Hirsch JH. Prenatal sonographic findings of Down syndrome: review of 94 cases. Obstet Gynecol 1990;76(3 Pt 1):370-7.
16. Smith-Bindman R, Hosmer W, Feldstein VA, Deeks JJ, Goldberg JD. Second-trimester ultrasound to detect fetuses with Down syndrome: a meta-analysis. JAMA 2001;285:1044-55.
17. DeVore GR, Romero R. Combined use of genetic sonography and maternal serum triple-marker screening: an effective method for increasing the detection of trisomy 21 in women younger than 35 years. J Ultrasound Med 2001;20:645-54.
18. Papp C, Szigeti Z, Tóth-Pál E, Hajdú J, Joó JG, Papp Z. Ultrasonographic findings of fetal aneuploidies in the second trimester--our experiences. Fetal Diagn Ther 2008;23:105-13.
19. Källén B, Mastroiacovo P, Robert E. Major congenital malformations in Down syndrome. Am J Med Genet 1996;65:160-6.
20. Bromley B, Lieberman E, Shipp TD, Benacerraf BR. Fetal nose bone length: a marker for Down syndrome in the second trimester. J Ultrasound Med 2002;21:1387-94.
21. Taner CE, Aygören MO, Kayar İ, Derin G. Down sendromlu olgularda ultrasonografik bulgular. Perinatoloji Dergisi 2009;17:65-9
22. Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E. Klinefelter's syndrome. Lancet 2004;364(9430):273-83.
23. Marteau TM, Nippert I, Hall S, Limbert C, Reid M, Bobrow M, et al.; DADA Study Group. Outcomes of pregnancies diagnosed with Klinefelter syndrome: the possible influence of health professionals. Prenat Diagn 2002;22:562-6.
24. Gruchy N, Vialard F, Decamp M, Choiset A, Rossi A, Le Meur N, et al. Pregnancy outcomes in 188 French cases of prenatally diagnosed Klinefelter syndrome. Hum Reprod 2011;26:2570-5.
25. Biggio JR Jr. First trimester ultrasound screening for fetal aneuploidy and middle cerebral artery Doppler assessment for fetal alloimmunization. Curr Opin Pediatr 2005;17:713-9.5

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1 Anöploidi olgularının dağılımı.
	Tablo 2 Anöploidik olgularda ultrasonografik belirteçlerin görülme sıklığı.