İkinci trimester gebelik sonlandırmalarında misoprostolün etkinliğinin, güvenilirliğinin ve maliyetinin değerlendirilmesi

Amaç

Kliniğimizde ikinci trimester gebelik sonlandırılmasında kullanılan misoprostol protokolünü (intravaginal misoprostol uygulanmasını takiben oral yolla misoprostol verilmesi) etkinlik, güvenilirlik, maliyet ve komplikasyonları açısından araştırmaktır.

Yöntem

Çalışma Ocak 2010 - Temmuz 2011 tarihleri arasından Süleymaniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde tıbbı nedenlerle 14-28. gebelik haftalarında gebeliği sonlandırılmış olan toplam 80 olgu retrospektif incelendi. Olgular geçirilmiş sezaryen öyküsü olanlar ve olmayanlar olarak iki gruba ayrıldı. Geçirilmiş sezaryen öyküsü olmayan gruba vaginal yolla uygulanan 200 mcg misoprostolün ardından 4 saat ara ile 4 doz 400 mcg misoprostol per oral verildi. Geçirilmiş sezaryen öyküsü olan olgulara ise vaginal uygulanan 200 mcg misoprostolün ardından 4 saat ara ile 200 mcg misoprostol per oral verildi. Olguların 24. ve 48. saatteki bulguları kaydedildi. 48 saat sonrasında abortus/doğum gerçekleşmeyen olgularda yöntem başarısız kabul edildi.

Bulgular

Olguların %85’inde (68 olgu) ilk 48 saatte abortus/doğum gerçekleşti. İlk 24 saatte abortus/doğum yapan olgu sayısı 43 olup, 24 saatteki başarı oranı %53.75 idi. Geçirilmiş sezaryen öyküsü olan 13 olgudan 10’unda ilk 48 saatte abortus gerçekleşmiş olup, başarı oranı %76.9 olarak bulundu. Komplikasyonlar incelendiğinde, sadece 3 olguda (%3.75) ateş ve 1 olguda (%1.25) servikste laserasyon tespit edildi.

Sonuç

Çalışmamız; kliniğimizde 2. trimester gebelik sonlandırılmasında kullanılan misoprostol protokolünün etkili, güvenilir ve maliyeti açısından kabul edilebilir olduğunu göstermektedir. Ancak misoprostol için en etkin uygulama şeklinin ve dozunun ne olması gerektiği konusunda henüz bir fikir birliğine varılamamıştır.

Anahtar Kelimeler

İkinci trimester gebelik sonlandırması, misoprostol, etkinlik, güvenilirlik, maliyet.

Giriş

Maternal ve fetal nedenler ile gebeliğin herhangi bir zamanda sonlandırılması gerekli olabilmektedir. İlk trimester gebeliklerin sonlandırılmasında, dünyanın birçok yerinde maliyet, zaman ve uygulama kolaylığı dikkate alındığında; manuel vakum aspirasyon en sık kullanılan yöntemdir. Manuel vakum aspirasyon öncesi uygulanan servikal dilatasyon, bu müdahalenin en önemli basamağını oluşturur.[1] Serviksin mekanik dilatasyonu yapılması durumunda, karşılaşılan en sık komplikasyon uterus perforasyonudur. Uygunsuz servikal dilatasyon sonucu oluşan diğer komplikasyonlar ise sırasıyla servikal laserasyon, servikal rüptür, inkomplet boşaltma, enfeksiyon ve aşırı kanamadır. Bu yüzden serviksin mekanik dilatasyonunun yaratabileceği komplikasyonlardan kaçınmak amacıyla, uterusun boşaltılmasından önce servikal olgunlaşmayı sağlayıcı ajanlar kullanılmalıdır. Bu sayede servikal hasar ve uterin perforasyon riski azaltılabilir.[2,3]
İkinci trimesterdeki gebeliklerin sonlandırılması için de cerrahi yöntemler kullanılabilmektedir. Fakat ikinci trimester gebeliklerde fetal-plasental ünitelerin daha gelişmiş olması, artmış uterin kan akımı ve olgunlaşmamış serviks varlığı işlemi komplike hale getirmekte ve bu konuda özel bir deneyim gerektirmektedir. Bu nedenlerle 1970’lerde prostaglandinlerin kullanıma girmesiyle birlikte günümüzde ikinci trimester gebelik sonlandırmalarında cerrahi yerine medikal yöntemler kullanılmaktadır. Prostaglandin E (PGE1 ve PGE2) ve F (PGF2) serilerinin potent uterotonik etkileri vardır. Ülkemizde prostaglandinler arasında en sık kullanılanı misoprostoldür. Misoprostol peptik ülser tedavisinde kullanılan sentetik PGE1 (15- deoksi-16- hidroksi-16- metil) analoğudur. Saklanması için özel koşullar gerektirmez, oda ısısında ve yıllarca saklanabilir. Oral, rektal, intravajinal, intraservikal, sublingual ve bukkal gibi çeşitli yollar ile başarıyla kullanılmaktadır. Uygulanımı kolaydır, kolay temin edilir ve ucuzdur. Uterus kasıcı ve serviks olgunlaştırıcı etkilerinden dolayı doğum indüksiyonunda , serviksin olgunlaştırılmasında, postpartum kanama kontrolünde kullanılmaktadır.[4]
Çalışmamızın amacı ikinci trimester gebelik sonlandırılmasında, 200 mcg vaginal misoprostol (PGE1) verilmesini takiben oral misoprostol kullanımının etkinlik, güvenilirlik, maliyet ve komplikasyonlarının değerlendirilmesini yapmaktır.

Yöntem

Çalışma Ocak 2010 - Temmuz 2011 tarihleri arasında Süleymaniye Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği’nde tıbbi nedenlerle 14-28. gebelik haftalarında gebeliği sonlandırılmış olan 80 olgu retrospektif olarak incelendi.
Gebelerin kimlikleri, yaşları, gebelik haftaları, gebelik ve doğum sayıları, abortus sayıları, gebeliğin sonlandırılma endikasyonları, Bishop skorları, ek hastalıkları olup olmadığı, kaç doz misoprostol uygulandığı, indüksiyon-abortus/doğum intervali, (indüksiyon-abortus/doğum intervali, ilk misoprostol dozunun verilmesinden abortus/ doğum gerçekleşene kadar geçen zaman dilimini ifade etmektedir), ek indüksiyon başlanıp başlanmadığı, doğum ağırlıkları, küretaj işlemine ihtiyaç olup olmadığı ve komplikasyonlar (ishal, kusma, baş ağrısı, yorgunluk, meme hassasiyeti, ateş, servikal laserasyon ve uterin rüptür) hasta dosyaları göz önüne alınarak incelendi.
Hastaların litotomi pozisyonunda vaginal tuşeleri yapılarak; hepsinin Bishop skorunun 3’ün altında olduğu belirlendi. Tüm olgulara 200 mcg misoprostol posterior vaginal fornikse kuru olarak yerleştirildi. Geçirilmiş sezaryen öyküsü olmayan hastalara 4 saat arayla 400 mcg misoprostol peroral verildi. Geçirilmiş sezaryen öyküsü olana hastalara ise 4 saat arayla 200 mcg misoprostol peroral verildi. İki gruba da maksimum 8 doz misoprostol uygulaması yapıldı. Olguların 24 ve 48 saat sonundaki durumları değerlendirildi. 48 saat sonrasında gebeliği sonlanmayan olgularda yöntem başarısız olarak kabul edilerek intraservikal balon uygulamasına geçildi. Kullanılan ilaç maliyetleri hesaplanırken misoprostol (Cytotec) 200 mcg 28 tablet preparatı dikkate alındı (Cytotec 28 tablet 12.58 Türk Lirası = 5.46 Euro). Kullanılan misoprostol dozuna (1 tablet misoprostol 0.45 Türk lirası = 0.19 Euro) göre maliyet hesabı yapıldı (1 Euro = 2.3 Türk Lirası olarak kabul edildi).
Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS (Statistical Package Social Sciences) for Windows 16.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, ABD) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatiksel metodlar (ortalama, standart sapma) kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin iki grup karşılatırmalarında Mann-Whitney U test kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

Bulgular

Olguların ortalama yaşı 28±7 (dağılım: 16-47) idi.
Gebelik sonlandırılma haftaları 14 ile 28. gebelik haftaları arasında değişmekte olup ortalama 21± 4 bulundu. Doğum ağırlıkları ortalaması 462±30 g ve medyan değeri 415 saptandı.
Olguların gravida ortalamaları 2.55± 2 ve medyan değeri 2 idi. Gravida dağılımına bakıldığında olguların %38.8’inin gravida sayısının 1 olduğu, %23.8’ inin gravida sayısının 2 olduğu, %37.4’ünün ise gravida sayısının 3 ve üzerinde olduğu görüldü (Tablo 1).
Olguların parite sayılarının ortalaması 1.08±1.7 ve medyan değeri 1 idi. Parite dağılımına bakıldığında olguların %46.2’sinin nullipar, %33.8’inin primipar, %20’sinin multipar olduğu belirlendi.
Olguların abortus/doğum intervali 1 saat ile 125 saat arasında değişmekte olup; ortalama 28±25 saat ve medyan değeri 22 saatti. Multiparlarda abortus/doğum intervaline bakıldığında minimum 1 saat, maksimum 93 saat olup, ortalama 22.6± 22.5 saat ve medyan değeri 13.5 saat saptandı. Nulliparlarda abortus/doğum intervaline bakıldığında minimum 6 saat, maksimum 125 saat olup, ortalama 31.9±24.2 saat ve medyan değeri 26 saat olarak bulundu. Nulliparlarda ilaca başlandıktan sonra doğum olana kadar geçen süre, multiparlarda ilaca başlandıktan sonra doğum olana kadar geçen süreden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p<0.05). Geçirilmiş sezaryeni olan olgularda geçen süre minimum 4, maksimum 105 saat olup, ortalama 31±30 saat ve medyanı 17 saat olarak saptandı.
İkinci trimester gebelik sonlandırmalarının endikasyonları incelendiğinde; olguların %30’unun intrauterin fetal ölüm olduğu saptandı. Olguların %70’i ise fetal anomaliler (%10 trizomi 21, %11.2 Arnold-Chiari malformasyonu, %7.5 anensefali, %6.2 ağır hidrosefali, %3.7 spina bifida ve %25.2 diğer sebepler) nedeni ile sonlandırıldı.
Uygulanan doz miktarına bakıldığında; geçirilmiş sezaryeni olan olgularda (13 olgu) minimum, maksimum 8 doz olup, ortalaması 5±2 doz (1000±400 mcg) ve medyan değeri 4 doz (800 mcg) idi. Geçirilmiş sezaryeni olmayan olgularda (67 olgu) ise; minimum 1, maksimum 8 doz olup, ortalama 2.9±1.5 doz (1160±600 mcg) ve medyanı 2 doz (800 mcg) saptandı. Geçirilmiş sezaryeni olmayanları nullipar ve multipar olarak ayırdığımızda; nulliparlarda (37 olgu) kullanılan doz sayısı minimum 1, maksimum 8 olup, ortalaması 3.3±3 ve medyan değeri 4 saptandı. Multiparlarda (30 olgu) ise; minimum 1, maksimum 6 doz olup, ortalaması 2.5±1.5 ve medyan değeri 2 idi. Nullipar olgulara uygulanan doz, multipar olgulara uygulanan dozdan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksekti (p<0.05).
Geçirilmiş sezaryen öyküsü olan hastalarda; ortalama ilaç maliyeti 2.25±1.35 TL (0.9±0.58 Euro), geçirilmiş sezaryen öyküsü olmayan hastalarda ise; ortalama ilaç maliyeti 1.30±0.67 TL (0.56±0.3 Euro) olarak bulundu (Tablo 2). Geçirilmiş sezaryen öyküsü olmayan nullipar olgulardaki ilaç maliyeti; 1.48±1.35 TL (0.64±0.58 Euro) iken, multipar olgularda ise 3.75 TL±0.67 TL (1.63±0.3 Euro) olarak hesaplandı. Hem geçirilmiş sezaryen öyküsü olan ve olmayan hastalar, hem de nullipar ve multipar hastaların olduğu gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlendi (p<0.05).
Komplikasyonlar değerlendirildiğinde, toplam 4 olguda majör komplikasyon geliştiği gözlendi. Bir olguda (%1.25) servikste laserasyon ve 3 olguda (%3.75) da ateş saptandı. Ek medikal tedavi olarak 10 olguya (%12.5) oksitosin infüzyonu uygulandı. 66 olguya (%82.5) abortus/doğum sonrası küretaj uygulandı. Yöntemin başarısız olarak kabul edildiği (48 saatte abortus/doğum gerçekleşmeyen olgular) 12 olguya intraservikal balon uygulanarak doğum gerçekleştirildi. Bu olguların 3’ü (%25) geçirilmiş sezaryen öyküsü olan olgulardı.
Olguların %85’inde (68 olgu) 48 saatte abortus/doğum gerçekleşti. İlk 24 saatte abortus/doğum yapan olgu sayısı 43 olup, ilk 24 saatteki başarı oranı %53.75 idi. Geçirilmiş sezaryeni olan 13 olgudan 10’unda ilk 48 saatte abortus/doğum gerçekleşmiş olup, başarı oranı %76.9 bulundu.

Tartışma

Günümüzde perinatal ultrasonografi ve serum tarama testlerinin kullanımı ile ölü fetus ve fetal malformasyonların antenatal tanısı giderek artmaktadır. Tüm gebeliklerin %15’inin sonlandırılması için indüklenmesi gerekmektedir. Bu nedenlerle prostaglandin kullanımı giderek artmaktadır. Prostaglandinler ve analogları kullanılarak yapılan gebelik sonlandırmaları, cerrahi yolla yapılan gebelik sonlandırmalarına alternatif sağlamaktadır. İkinci trimester gebelik sonlandırılmasında misoprostol kullanılması; noninvazif, uygulanımı kolay, maliyeti düşük, çabuk sonuç veren olması ve güvenilirliği sebebiyle önem kazanmıştır.[5] Misoprostolün ucuz ve kolay saklanabilen bir ajan olmasına rağmen servikal olgunlaştırma amacıyla ruhsatlandırılmamış olması sebebiyle kullanımı sınırlandırılmaktadır. Yine de dünya genelinde düşük dozlardaki kullanımı yaygın olarak devam etmektedir. Güncel literatürde prostaglandin E1 analoğu olan misoprostolün uygun olmayan serviks varlığında doğum indüksiyonu için kullanılabileceği bildirilmektedir.[6,7] Ancak misoprostol için etkili ve güvenilir uygulama şeklinin ve dozunun ne olması gerektiği konusunda henüz fikir birliğine varılabilmiş değildir.[7,8]
Çalışmamızda değerlendirmeye alınan 80 olgunun 68 inde (%85) misoprostol ile ilk 48 saatte abortus/doğum gerçekleştiği tespit edilmiştir. Bugallo ve ark. 22. haftaya kadar olan gebelerde ilk 48 saatte %89 komplet abortus oranları bildirmişlerdir.[9] Özdemir ve ark., 123 olguyu içeren ikinci trimester gebeliklerin sonlandırılmasında misoprostol kullanımında ilk 48 saatte %91 başarı oranı bildirmişlerdir.[10]
Özturka ve ark., 2. trimester gebelik sonlandırılmasında sublingual, vaginal ve oral misoprostol kullanımının karşılaştırıldığı çalışmasında; oral gruptaki 30 olguya önce posterior vaginal fornikse 100 mcg misoprostol, devamında 2 saat ara ile peroral 100 mcg misoprostol uygulamışlardır. Olgular 24 saatte abort etmezse aynı dozlar tekrarlanarak 48 saat sonundaki durumları değerlendirmeye alınmıştır. İlk 24 saatteki başarı oranı %83 iken, ilk 48 saatteki başarı oranı %90 olarak belirlenmiştir.[11] Bizim çalışmamızda ise ilk 24 saatteki başarı oranı %53 iken, ilk 48 saatteki başarı oranı %85 olarak tespit edilmiştir. Çalışmamızdaki ilk 24 ve 48 saatteki başarı oranının daha düşük olmasını, misoprostol dozunu tekrarlama aralığımızın daha uzun olmasına (4 saat) bağladık.
İkinci trimester medikal abortuslarından sonra plasenta retansiyonu veya inkomplet abortus önemli problem olarak karşımıza çıkmakta ve cerrahi müdahale gerektirmektedir. Misoprostolün bu amaçla kullanıldığı ilk çalışmalarda %80 ve daha fazla olguya küretaj yapılmak zorunda kalındığı bildirilmiştir.[12,13] Daha sonraki çalışmalarda bu oranın %5 ve daha altına düştüğü gösterilmiştir.[14,15] Gebeliğin yaşı büyüdükçe komplet abortus oranı artmaktadır ve abortus sonrası küretaj gerekmemektedir.[16] Bizim çalışmamızda; 80 olgudan 66’sına (%82) abortus/doğum sonrası küretaj işlemi uygulanmıştır. Abortus/ doğum sonrası küretaj oranımızın yüksek olması, kliniğimizin rutin protokolünde var olması sebebiyle, (plasenta retansiyonunu önlemek amacıyla) rutin kavite kontrolü yapılmasından kaynaklanmaktadır.
Ateş, bulantı, kusma ve ishal misoprostol uygulanmasına bağlı oluşabilecek yan etkilerdir. Shetty ve ark. vaginal misoprostol uygulamalarında %27 hastada bulantı ve kusma gördüklerini rapor etmişlerdir.[17] Tang ve ark.’nın yaptıkları çalışmada; sublingual misoprostol ile ilgili en belirgin ishal (%94) ve ateştir (%77). Çalışmamızda sadece 3 olguda (%4) 38°C’nin üzerinde ateş saptanmıştır.
Günümüzde giderek artan sezaryen oranları sebebiyle, ikinci trimester gebelik sonlandırması planlanan hastalarda geçirilmiş sezaryen öyküsü ile sıkça karşılaşılmaya başlanmıştır. Sezaryen geçirmiş olgularda ikinci trimester gebelik sonlandırmalarında misoprostol kullanımının uterus rüptürüne neden olması, ilacın kullanımı konusunda endişelere yol açmaktadır.[18] Uterus alt segment transvers kesisi olan olgularda misoprostolün ikinci trimester sonlandırmaları için güvenle kullanılabileceğini bildiren yayınlar[19] giderek artmakla birlikte; uterus rüptürü riskinin gerçek insidansı bilinmemektedir. Geçirilmiş sezaryen öyküsü varlığında misoprostol kullanımının kontraendike olmadığı ancak, bu hastalarda rüptür riskinin yüksek olması sebebiyle dikkatli olunması gerektiği söylenmektedir.[18,20] Mısır’da yapılan bir çalışmada; 16-26. gebelik haftasında geçirilmiş sezaryene bağlı uterin skarı olan 50 hastaya gebelik sonlandırılması için 200 mcg misoprostol, 4 saate bir toplam 4 doz uygulanmıştır. Başarı oranı %90 olup, uterin rüptür saptanmamıştır.[21] Çalışmamızda; 13 olguda geçirilmiş sezaryene bağlı uterin skar mevcuttu. İlk 48 saatteki başarı oranımız %77 iken 3 olguda misoprostole ek olarak intraservikal balon uygulaması yapılmıştır. Sezaryen öyküsü olan olgu sayımız az olmakla birlikte; hiçbir olgumuzda uterin rüptür ile karşılaşmadık. Bir olgumuzda gerçekleşen servikal laserasyon, primer olarak onarıldı.
Misoprostolün veriliş yolları değerlendirildiğinde; sublingual misoprostolün en yüksek bioavalibiliteye sahip yöntem olduğu tespit edilmiştir.[22] Prospektif randomize bir çalışmada sublingual uygulama ile oral uygulama karşılaştırılmıştır. Bu çalışmaya göre, 24 saatlik başarı oranları sublingual grupta %91, oral grupta %85 olarak saptanmıştır.[23] Yan etkiler iki grup arasında benzer bulunsa da sublingual grupta ateş oranı daha fazla bulunmuştur.[23] Yapılan çalışmalarda; rektal uygulamanın en düşük uterin tonus ve en düşük ilaç düzeyini sağladığı; vaginal uygulamanın ise en düşük yan etki potansiyeli ile ikinci trimester gebelik sonlandırmalarında en başarılı yöntem olarak bulunmuştur.[24] Çalışmamızda kliniğimizin rutin protokolü olarak; intravaginal misoprostol uygulamasını takiben tekrarlayan dozlarda oral misoprostol uygulaması ile indüksiyon yapılmıştır.
Bizim çalışmamızda nullipar olgulardaki abortus/doğum intervali, multipar olgular ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde uzun bulunmuştur (p<0.05). Kullanılan misoprostol dozu da nulliparlarda, multiparlar ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p<0.05). Sonuçlarımız; literatür bilgileri ile örtüşmektedir.[24,25] İki grup arasındaki bu farkı; nullipar ve multipar hastalarda serviksin kompliyansında meydana gelen değişikliklere bağlamaktayız.
Çalışmamızda olgulara kullanılan ilaç maliyetleri değerlendirildiğinde, geçirilmiş sezaryen öyküsü olan olguların ilaç maliyeti, geçirilmiş sezaryen öyküsü olmayan olgulara göre daha yüksek bulunmuştur. Bu durumu geçirilmiş sezaryen öyküsü olan grupta abortus/doğum intervalinin daha uzun olmasına ve kullanılan ilaç dozunun daha fazla olmasına bağladık. Yine aynı sebeple; geçirilmiş sezaryen öyküsü olmayan olguların alt grubunda yer alan nullipar ve multipar hastalar karşılaştırıldığında, nullipar grupta ilaç maliyetinin daha yüksek olduğu bulunmuştur. Kullanılan ilaç başına hesaplanan verilere ek olarak, tekrarlayan dozlarda ilaç kullanan hastaların hastanede kalış sürelerinin uzaması, toplam maliyetin artmasına sebep olacaktır.

Sonuç

Sonuç olarak; çalışmamız, olgu sayısının sınırlı ve retrospektif olması gibi dezavantajları ile birlikte, hastanemizde ikinci trimester gebelik gebelik sonlandırılmasında kullanılan misoprostol protokolünün etkili, güvenilir ve maliyeti açısından kabul edilebilir olduğunu göstermektedir. Ancak misoprostol için en etkin uygulama şekli ve dozunun ne olması gerektiği konusunda henüz fikir birliğine varılabilmiş değildir. Bu konu ile ilgili daha kapsamlı, prospektif, randomize, kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar

1. Fong YF, Singh K, Prasad RNV. A comparative study using two dose regimens (200 mcg or 400 mcg) of vaginal misoprostol for preoperative cervical dilatation in first trimester nulliparae. BJOG 1998;105:413-7.
2. Ngai SW, Yeung KC, Lao T, Ho PC. Oral misoprostol versus vaginal gameprost for cervical dilatation prior to vacuum aspiration in women in the sixth to twelveth week of gestation. Contraception 1995;51:347-50.
3. Grimes DA, Shulz KF, Cates WJ. Prevention of uterine perforation during curettage abortion. JAMA 1984;251:2108-11.
4. Cuningham FG, Gant NF, Leveno KJ, et al, editors. Induction and augmentation of labor. Williams Obstetrics. 21st ed. New York: McGraw-Hill Companies; 2001. p. 469-81.
5. El- Refaey H, Templeton A. Early induction of abortion by a combination of mifepristone and misoprostol administered by the vaginal route. Contraception 1994;49:111-4.
6. Gemzell-Danielsson K, Marions L, Rodriguez L, Spur BW, Wong PYK, Bygdeman M. Comparison between oral and vaginal adminitration of misoprostol on uterine contractility. Obstet Gynecol 1999;93:275-80.
7. Sanchez- Ramos L, Kaunitz AM, Delke I. Labor induction with 25 microg versus 50 microg intravaginal misoprostol: a systematic review. Obstet Gynecol 2002;99:145-53..
8. Sanchez-Ramos L, Danner CJ, Delke I, Kaunitz AM. The effect of tablet moistening on labor induction with intravaginal misoprostol: a randomized trial. Obstet Gynecol 2002;99:1080-4.
9. Bugallo A, Bigue C, Almeida L. Pregnacy interruption by vaginal mizoprostol. Contraseption 1993;36:226-9.
10. Özdemir A, Güralp H, Hızıroğlu S, Ertopçu K, Özdemir M, Haberal A. İkinci trimestır gebeliklerin sonlandırılmasında PGE-1 ve PGE-2’nin karşılaştırılması. Jinekoloji ve Obstetrik 1999;9:169-74.
11. Özturka Y, Esenler İ. İkinci trimester gebelik sonlandırmalarında sublingual, vaginal ve oral misoprostol kullanımının karşılaştırılması. Jinekoloji ve Obstetrik 2005;2:172-7.
12. Thong KJ, Robertson J, Baird DT. Retrospective study of 932 second trimester terminations using gamprost. Prostoglandins 1992;44:65-74.
13. Rodger MW, Baird DT. Pre-treatment with mifepristone reducesinterval between prostoglandin administrations and expulsion in second trimester abortion. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:4-5.
14. El-Refaey H, Calder L, Wheatley DN, Templeton A. Cervical priming with prostaglandin E1 analogues: gamepros and misoprostol. Lancet 1994;343:1207-9.
15.  El-Refaey H, Templeton A..Induction of abortion in the second trimestır by a combination of misoprostol and mifepristone: a randomized comparison between two misoprostol regimens Hum Reprod 1995;10:475-8.
16. Llalitkumar S, Bygdeman M, Gemzell Danilsson K. Midtrimester induced abortion: a review. Hum Reprod Update 2007;13:37-45.
17. Shetty A, Danielian P, Templeton A. A comparison of oral and vaginal misoprostol tablets in induction of labour at term. BJOG 2001;108:238-43.
18. Berghahn L, Christensen D, Droste S. Uterine rupture during second trimester abortion associated with misoprostol. Obstet Gynecol 2001;98: 976-7.
19. Pongsatha S, Tongsong T. Misoprostol for second trimester termination of pregnancies with prior low transvers cesarean section. Int J Gynecol Obstet 2003:80:61-2.
20. Choy-Hee L, Raynor BD. Misoprostol induction of labor among women with a history of cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol 2001;184: 1115-7.
21. Lee VC, Ng EH, Ho PC. Vivian CYL. Issues in second trimester induced abortion (medical/surgical methods). Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010;24:517-27.
22. Tang OS, Schweer H, Seybert HW, Lee SWH, Ho PC. Pharmacokinetics of differeht routes of administration of misoprostol. Hum Reprod 2002;17: 332-6.
23. Tang OS, Chan CC, Kan AS, Chung Ho P. A prospective randomized comparison of sublingual and oral misoprostol when combined with mifepristone for medical abortion at 12- 20 weeks gestation. Hum Reprod 2005;20:3062-6.
24. Goh SE, Thong KJ. Induction of second trimester abortion (12- 20 weeks) with mifepristone and misoprostol: A review of 386 consecutive cases. Conraception 2006;73:516-9.
25. Thong KJ, Baird DT. Induction of second trimester abortion with mifepristone and gameprost. Br J Obstet Gyneacol 1993:100:758-61.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1. Olguların demografik özellikleri.
	Tablo 2. Olguların uygulanan misoprostol dozu ve maliyetine göre dağılımı.