Gebelik komplikasyonlarının öngörüsünde maternal ikinci trimester AFP, HCG, estriol değerleri ve uterin arter Doppler bulguları arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi

Amaç

Bu çalışmanın amacı üçlü test belirteçleri, ikinci trimester uterin arter Doppler bulguları, gebeliğe bağlı hipertansiyon (PIH) ve gebelik haftasına göre küçük (SGA) bebekler arasındaki ilişkiyi değerlendirmekti.

Yöntem

Maternal serum alfa fetoprotein (MSAFP), maternal serum human koryonik gonadotropin (MSHCG) ve estriol değerleri Down sendromu taraması amacıyla 829 gebe kadında belirlendi. Uterin arter Doppler değerlendirmesi 20-26. gebelik haftaları arasında yapıldı. Diyastolik kan basıncı 20. gebelik haftasından sonra >90 mmHg olarak tespit edilenler PIH olarak kabul edildi. Doğum kilosu <10. persantilde olanlar SGA olarak tanımlandı.

Bulgular

PIH 71 (%8.5) kadında gelişirken, bebeklerin 136’sı (%16.4) SGA idi. MSAFP değerleri PIH (1.05’e karşılık 0.94 MoM; p=0.03) ve SGA bebeklerde (1.12’ye karşılık 0.92 MoM; p<0.0001) daha yüksekti. MSHCG değeri PIH grubunda daha yüksekti (1.32’ye karşılık 1.15 MoM; p= 0.036). MSAFP değeri bilateral çentiklenme (BLN+) bulunan olgularda çentiklenme bulunmayan veya tek taraflı olan olgulardan daha yüksekti (1.03, 0.92 ve 0.93 MoM; p=0.005). MSAFP değeri >0.98 MoM sınır olarak alındığında, BLN+ bulunan grupta PIH olgularını %65 duyarlılık, %63 özgüllük ile, MSAFP >1.09 MoM sınır olarak alındığında ise çalışılan grupta hipertansif annelerin SGA bebeklerini %75 duyarlılık, %72.5 özgüllük ile tespit edebildik.

Sonuç

İkinci trimester yüksek MSAFP, MSHCG değerleri ve anormal uterin arter Doppler bulguları gebelik komplikasyonları ile ilişkilidir. Bilateral çentiklenme bulunan olgularda yüksek MSAFP değeri PIH öngörüsünde katkı sağlayabilir. MSAFP değeri PIH ile ilişkili SGA doğum kilosunun öngörüsünde daha etkindir.

Anahtar Kelimeler

Uterin arter, Doppler, üçlü test, hipertansiyon, intrauterin büyüme kısıtlılığı.

Giriş

Maternal dolaşımda ölçülebilen fetoplasental yapıya ait çeşitli serum belirteçleri preeklampsi öngörüsünde değerlendirilmiştir. Serum belirteçlerinde anormal yüksekliğin, hem alfa fetoprotein (AFP), hem de human koryonik gonadotropin (HCG) için kötü gebelik sonuçları ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.[1-4] Uterin arter Doppler taraması gebelik komplikasyonları açısından yüksek risk taşıyan kadınları tespit etmektir. Uterin arter Doppler dalga formu analizinin plasenta işlevinin biyokimyasal belirteçleri ile birleştirilmesinin Doppler akımlarının öngörü değerini arttırmada anahtar rol oynayacağı düşünülmektedir.[5,6]
Down sendromu taramasında kullanılan feto-plasental proteinlerin uç değerleri bulunan kadınlarda, anormal ikinci trimester uterin arter Doppler bulgularının kötü gebelik sonuçları, özellikle gebelik haftası için küçük doğum kilosu açısından yüksek risk ile ilişkisi bildirilmiştir.[7-10]
Bu çalışmanın amacı üçlü test belirteçleri, uterin arter Doppler bulguları, gebeliğe bağlı hipertansiyon (PIH) ve gebelik haftasına göre küçük (SGA) bebekler arasındaki ilişkiyi hastanemizde değerlendirilen gebe popülasyonunda incelemekti.

Yöntem

Maternal serum alfa fetoprotein (MSAFP), human koryonik gonadotropin (MSHCG) ve estriol (MSE3) değerleri Down sendromu tarama programı (üçlü test) dâhilinde, 16-18. gebelik haftaları arasında, ilk trimester taraması yapılmamış olan her gebede belirlendi. Belirteçlerin serum değerleri kemiluminesan enzim immunoassay yöntemi (Immulite 2000, Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Tarrytown, NY, ABD) ile çalışıldı, sonuçlar gebelik haftası için ortalamanın katları (MoM) şekline dönüştürüldü. Mom değerleri ve düzeltilmiş riskler Prisca 4.0 paket tarama programı (Typolog Software GmBH, Tornesch, Almanya) ile hesaplandı.
Anöploidi riskinin belirlenmesinden sonra, fetal gelişimin tayini ve fetal anomalilerin araştırılması amacıyla ikinci trimesterde ultrasonografi muayenesi önerildi. Uterin arter Doppler incelemeleri 20-26. gebelik haftaları arasında transabdominal ultrasonografi yoluyla yapıldı (Logiq 400 Pro, GE Healthcare, Buckinghamshire, Birleşik Krallık). Uterin arterin, eksternal iliak arteri çaprazladığı renkli Doppler incelemesi ile tespit edilen noktada, pulsed wave Doppler kullanılarak ardışık üç dalga elde edildi. Resistans indeksi (RI), pulsatilite indeksi (PI) ve erken diyastolik çentiklenme mevcudiyeti veya yokluğu kaydedildi. İşlem karşı taraf uterin arteri için tekrarlanarak, iki damarın ortalama PI ve RI değerleri hesaplandı.
Gebelik sonuçları her olgunun klinik takibi ve doğumhane kayıtları araştırılarak elde edildi. Önceden normotansif olduğu bilinen bir kadında 20. gebelik haftasından sonra diyastolik kan basıncı >90 mm Hg olması halinde PIH olarak tanımlandı(11). Doğum kilosu gebelik haftasına göre <10. persantilde olan bebekler SGA olarak kabul edildi.

İstatistik değerlendirme

Toplanan veriler MedCalc for Windows programı kullanılarak değerlendirildi. Veriler ortalama ± standart sapma veya olgu sayısı ve yüzde şeklinde sunuldu. Devamlı değişkenler için Student t testi ve üç grubun değerlerinin karşılaştırılması için one-way ANOVA testi kullanıldı. Serum belirteçlerinin PIH öngörüsündeki etkinliği receiver operating characteristic (ROC) eğrisi oluşturularak belirlendi. P değeri <0.05 anlamlı olarak kabul edildi.

Bulgular

Çalışmanın devam ettiği süre içerisinde (Ocak 2008-Mart 2011), 1064 gebeye üçlü test ve ikinci trimester ultrasonografi incelemesi yapıldı. Gebelik sonuçlarına 845 gebede ulaşıldı. Olguların 16’si çalışmadan çıkarıldı (Down sendromu 3, nöral tüp defekti 3, fetal kalp anomalisi 1, idiopatik trombositopenik purpura 1, plasenta previa 1, kronik böbrek hastalığı 1, Tip 1 diyabet 6). Çalışma grubuna dahil edilen 829 olgunun ortalama yaşı 27 (17-42 yaş) iken, 352’si (%42) nullipar idi. Olguların 212’sinde (%25) bilateral erken diyastolik çentiklenme (BLN+) mevcuttu. Ortalama MSAFP değeri BLN+ olan grupta çentiklenme bulunmayan veya tek taraflı olan gruplardan anlamlı olarak yüksekti (1.03’e karşılık 0.92 ve 0.93 MoM; p=0.005) (Tablo 1).
PIH 71 kadında (%8.5) gelişti. Ortalama MSAFP (1.05’e karşılık 0.94 MoM; p=0.03), MSHCG (1.32’ye karşılık 1.15 MoM; p= 0.036), PI, RI değerleri ve BLN+ olan olguların oranı PIH grubunda anlamlı olarak yüksekti (Tablo 2). Çalışılan grupta bebeklerin 136’sı (%16.4) SGA idi. Ortalama MSAFP (1.12’ye karşılık 0.92 MoM; p<0.0001), PI, RI değerleri ve BLN+ olan olguların oranı SGA bebeklerin olduğu grupta anlamlı olarak yüksek bulundu (Tablo 3).
MSAFP (AUC=0.56; p=0.08), MSHCG (AUC=0.53; p=0.39) ve MSE3 (AUC=0.52; p=0.47) değerlerinin PIH öngörüsünde etkin olmadığı tespit edildi. Bilateral çentiklenme bulunan grupta MSAFP değeri PIH öngörüsünde etkin (AUC 0.63; p=0.0055) iken, MSHCG (AUC 0.54; p=0.45) ve MSE3 (AUC 0.5; p=0.97) değerleri etkin bulunmadı (Şekil 1). Bilateral çentiklenme bulunan grupta MSAFP sınır değeri olarak >0.98 MoM alındığında PIH olgularını %65 duyarlılık ve %63 özgüllük ile belirleyebildik.

MSAFP değeri SGA bebeklerin öngörüsünde etkin (AUC: 0.59; p= 0.0014, SE 0.028) iken, MSHCG (AUC 0.52; p=0.48) ve estriol (AUC 0.51; p=0.49) değerleri öngörü değerine sahip değildi (Şekil 2). MSAFP sınır değeri olarak >0.82 MoM alındığında, SGA bebekler %69 duyarlılık ve %47 özgüllük ile tespit edildi. Bu grupta PIH gelişen 24 olguda (%2.89) SGA doğum kilosu mevcuttu. MSAFP değeri PIH ile birlikte bulunan SGA olgularında daha yüksek bir öngörü değerine sahipti (AUC 0.736; p=0.0001, SE 0.06) (p=0.034). Sınır değer olarak >1.09 MoM alındığında hipertansif annelerin SGA bebekleri %75 duyarlılık ve %72.5 özgüllük ile tespit edildi (Şekil 3).
Yapılan değerlendirme sonucunda bu çalışmanın, MSAFP değerinin PIH veya SGA bebek öngörüsündeki rolünü belirleme açısından yeterli güce (>%90) sahip olduğu görüldü.

Tartışma

Fetal anöploidi ve/veya nöral tüp defektini saptamak amacıyla ikinci trimester maternal serum taraması yaygın olarak yapılmaktadır. Anormal değerdeki belirteçlerin kötü prognoz riski taşıyan belirlenmesi amacıyla kullanılabileceği bildirilmektedir. Yüksek risk tespit edilen olgularda takip planı, komplikasyonların belirti ve bulguları açısından hasta eğitimi ve antenatal muayene sayısının arttırılmasını içermektedir.[12] Üçlü test belirteçleri ile ikinci trimester uterin arter Doppler bulgularının kötü gebelik sonuçlarının öngörüsündeki ilişkisini değerlendirdiğimiz bu çalışmada amacımız bu belirteçlerin daha etkin kullanımını sağlamaktır.
Costa ve ark. yüksek riskli gebelerde anormal plasental morfoloji, ikinci trimesterde yüksek HCG ve/veya AFP değerleri ile kötü prognoz (intrauterin büyüme kısıtlılığı (IUBK), dekolman, ağır preeklampsi/HELLP sendromu, <32. GH’da doğum veya ölü doğum) arasında anlamlı ilişki olduğunu belirlediler.[13] Bizim çalışma grubumuzda da ortalama MSAFP ve MSHCG değerleri PIH olgularında anlamlı olarak yüksek idi. MSAFP’in ayrıca SGA doğum kilosu olan olgularda daha yüksek tespit edildi.
Odibo ve ark. , doğum kilosu <5. persantilde olan olguları IUBK olarak kabul ettikleri çalışmalarında IUBK ile ilişkili sınır değerlerini AFP >2.0 MoM, HCG >2.5 MoM ve uE3 <0.9 MoM olarak tespit ettiler. En az bir anormal belirteç varlığında IUBK öngörüsü için duyarlılık, özgüllük, pozitif ve negatif prediktif değerleri %46, %66, %11 ve %90 olarak bildirdiler. Yazarlar bu sınır değerlerin ultrasonografi taramasından fayda görebilecek olguların belirlenmesinde kullanılmasını önerdiler.[14] Bizim gebe grubumuzda sadece MSAFP değeri SGA doğum kilosunun öngörüsünü sağlayabilmekteydi. Sınır değer olarak >1.09 MoM alındığında hipertansif annelerin SGA bebekleri %75 duyarlılık ve %72.5 özgüllük ile tespit edilebilmekteydi.
Morris ve ark., Down sendromu taramasında kullanılan beş serum belirtecinin preeklampsi ve SGA öngörüsü açısından değerini belirlemek amacıyla literatürü incelediler. Bu belirteçlerin risk belirlemesi veya öngörüsünde ancak diğer testler ile birleştirilmesi halinde kullanılabileceğini bildirdiler.[15] Anormal uterin arter Doppler bulgularının yüksek MSAFP, MSHCG veya inhibin A veya düşük PAPPA değerleri ile birlikteliği halinde IUBK ve preeklampsi açısından yüksek risk taşıyan kadınları belirleyebildiği bildirilmiştir. Bu belirteçlerin herhangi birinin açıklanamayan anormal değerinin mevcudiyetinde uterin arter Doppler ölçümlerinin kullanılması önerilmektedir.[12,16]
Audibert ve ark., 2,615 kadından oluşan grupta maternal hCG, AFP ve ikinci trimester uterin arter Doppler bulgularını değerlendirdiler. Preeklampsi gelişecek olan olgularda ortalama HCG ve AFP değerlerinin anlamlı olarak yüksek olduğunu ve uterin çentiklenme varlığının preeklampsi ve IUBK açısından anlamlı düzeyde yüksek risk ile ilişkili olduğunu bildirdiler. Çalışma gruplarında farklı testlerin duyarlılığı %2-40 arasında değişmekteydi.[17] Bizim gebe populasyonumuzda da MSAFP ve MSHCG değerleri PIH olgularında daha yüksek bulundu. Bilateral çentiklenme olan olgularda MSAFP >0.98 MoM değerini sınır olarak kabul ettiğimizde PIH olgularını %65 duyarlılık ve %63 özgüllük ile tespit edebildik.
Cnossen ve ark., preeklampsi öngörüsünde kullanılan 27 testin etkinliğini araştırmak amacıyla 219 çalışmayı değerlendirdiler. Testlerden hiçbirinin %90’ın üzerinde yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahip olmadığını buldular. Sadece Doppler ölçümlerinin duyarlılığı %60’ın üzerindeydi. Yazarlar yüksek duyarlılığın yanlış negatiflerin azaltılması nedeniyle yüksek özgüllükten daha faydalı olduğunu vurguladılar.[18] Gelecekte daha yüksek duyarlılığa sahip yeni testler belirlenmelidir.
Grubumuzda, uterin arterde bilateral çentiklenme bulunan olguların yüksek oranda olması çalışmanın bir kısıtlamasıdır. Bu durum yüksek riskli olguların sıklıkla yönlendirilmesi ve bu nedenle prognozlarına ulaşmanın kolay olması gerçeği ile ilişkili olabilir. Daha yüksek gebelik haftasında ve daha düşük oranda BLN+ bulunan olguyu içeren yeni bir çalışmada bu belirteçlerin öngörü değeri tekrar değerlendirilebilir.

Sonuç

Yüksek MSAFP, MSHCG değerleri ve anormal ikinci trimester uterin arter Doppler bulguları PIH gelişimi ve SGA doğum kilosu ile ilişkilidir. Bilateral çentiklenme bulunan olgularda MSAFP değerleri PIH öngörüsünde katkı sağlayabilir. MSAFP değeri PIH ile birlikte bulunan SGA doğum kilosunu daha yüksek öngörü değerine sahiptir.

Kaynaklar

1.  Huang T, Hoffman B, Meschino W, Kingdom J, Okun N. Prediction of adverse pregnancy outcomes by combinations of first and second trimester biochemistry markers used in the routine prenatal screening of Down syndrome. Prenat Diagn 2010;30:471-7.
2.  Smith GC, Shah I, White IR, Pell JP, Crossley JA, Dobbie R.. Maternal and biochemical predictors of antepartum still birth among nulliparous women in relation to gestational age of fetal death. BJOG 2007;114:705-14.
3.  Wax JR, Lopes AM, Benn PA, Lerer T, Steinfeld JD, Ingardia CJ. Unexplained elevated midtrimester maternal serum levels of alpha fetoprotein, human chorionic gonadotropin, or low unconjugated estriol: recurrence risk and association with adverse perinatal outcome. J Matern Fetal Med 2000;9:161-4.
4.  Duric K, Skrablin S, Lesin J, Kalafatic D, Kuvacic I, Suchanek E. Second trimester total human chorionic gonadotropin, alpha-fetoprotein and unconjugated estriol in predicting pregnancy complications other than fetal aneuploidy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003;110:12-5.
5.  Papageorghiou AT, Leslie K. Uterine artery Doppler in the prediction of adverse pregnancy outcome. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19:103-9.
6.  Cnossen JS, Morris RK, ter Riet G, Mol BW, van der Post JA, Coomarasamy A, et al. Use of uterine artery Doppler ultrasonography to predict preeclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic review and bivariable metaanalysis. CMAJ 2008;178:701-11.
7. Konchak PS, Bernstein IM, Capeless EL. Uterine artery Doppler velocimetry in the detection of adverse obstetric outcomes in women with unexplained elevated maternal alpha-fetoprotein levels. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1115-9.
8. Alkazaleh F, Chaddha V, Viero S, Malik A, Anastasiades C, Sroka H, et al. Second-trimester prediction of severe placental complications in women with combined elevations in alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotrophin. Am J Obstet Gynecol 2006;194:821-7.
9. Toal M, Chaddha V, Windrim R, Kingdom J. Ultrasound detection of placental insufficiency in women with elevated second trimester serum alpha-fetoprotein or human chorionic gonadotropin. J Obstet Gynaecol Can 2008;30:198-206.
10. Hershkovitz R, de Swiet M, Kingdom J. Mid-trimester placentation assessment in high-risk pregnancies using maternal serum screening and uterine artery Doppler. Hypertens Pregnancy 2005;24:273-80.
11. Magee LA, Helewa M, Moutquin JM, von Dadelszen P; Hypertension Guideline Committee; Strategic Training Initiative in Research in the Reproductive Health Sciences (STIRRHS) Scholars. SOGC Clinical Practice Guideline: Diagnosis, Evaluation, and Management of the Hypertensive Disorders of Pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2008;30(3 Suppl):S1-S48.
12. Gagnon A, Wilson RD, Audibert F, Allen VM, Blight C, Brock JA, et al.; Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada Genetics Committee. Obstetrical complications associated with abnormal maternal serum markers analytes. J Obstet Gynaecol Can 2008;30:918-49.
13. Costa SL, Proctor L, Dodd JM, Toal M, Okun N, Johnson JA, et al. Screening for placental insufficiency in high-risk pregnancies: is earlier better? Placenta 2008;29:1034-40.
14. Odibo AO, Sehdev HM, Stamilio DM, Macones GA. Evaluating the thresholds of abnormal second trimester multiple marker screening tests associated with intra-uterine growth restriction. Am J Perinatol 2006;23:363-7.
15.  Morris RK, Cnossen JS, Langejans M, Robson SC, Kleijnen J, Ter Riet G, et al. Serum screening with Down's syndrome markers to predict pre-eclampsia and small for gestational age: systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth 2008;8:33.
16. Elsandabesee D, Srinivas M, Kodakkattil S. The clinical value of combining maternal serum screening and uterine artery Doppler in prediction of adverse pregnancy outcome. J Obstet Gynaecol 2006;26:115-7.
17. Audibert F, Benchimol Y, Benattar C, Champaqne C, Frydman R. Prediction of preeclampsia or intrauterine growth restriction by second trimester serum screening and uterine Doppler velocimetry. Fetal Diagn Ther 2005;20:48-53.
18. Cnossen JS, ter Riet G, Mol BW, van der Post JA, Leeflang MM, Meads CA, et al. Are tests for predicting pre-eclampsia good enough to make screening viable? A review of reviews and critical appraisal. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88:758-65.

	Dosya / Açıklama
	Şekil 1 BLN+ olan grupta belirteçlerin PIH için öngörü değerlerini belirleyen Roc eğrileri
	Şekil 2 Belirteçlerin SGA bebekler için öngörü değerlerini belirleyen Roc eğrileri
	Şekil 3 MSAFP’nin SGA doğum kilosu olan PIH olgularının öngörüsünde etkinliğini belirleyen Roc eğrisi
	Tablo 1. Erken diyastolik çentiklenme mevcudiyetinde belirteçlerin ortalama değerlerinin karşılaştırılması
	Tablo 2. Demografik veriler, maternal serum belirteçleri ve Doppler bulguları.
	Tablo 3. Demografik veriler, maternal serum belirteçleri ve Doppler bulguları.