İntrahepatik kolestazlı gebelerin neonatal sonuçları

Amaç

Gebelik kolestazı, maternal kaşıntı ve biyokimyasal kolestaz ile karakterize klinik bir sendromdur. Epidemiyolojik çalışmalarda gebelik kolestazının insidansı bölgesel farklılıklar göstermektedir. Bu çalışmada gebelik kolestazlı hastalarımızın sıklığı ve perinatal/neonatal sonuçlarının belirlenmesi amaçlandı.

Yöntem

Çalışma Başkent Üniversitesi’inde Ankara Hastanesi Haziran 2007-Ağustos 2010 tarihleri arasında takip edilen kolestazlı gebelerin ve yenidoğanlarının dosyalarının retrospektif olarak taranması ile yapıldı.

Bulgular

Yirmi kolestazlı gebenin 22 bebeği (3’ü ikiz) çalışmaya dahil edildi. Ursodeoksikolik asit kolestazlı gebelerin yarısına verildi. On beş (%65.2) bebek £37 hafta altındaydı. Sekiz (%34.7) yenidoğana geçici solunum desteği sağlandı (FiO2<%30), bunlardan 2 bebeğe yenidoğanın geçici takipnesi nedeniyle sürekli pozitif basınç uygulaması yapıldı. Hiçbir yenidoğana respiratuvar distres sendromu tanısı konulmadı ve bu nedenle sürfaktan tedavisi verilmedi. Bir fetus intrauterin eksitus idi ancak ölüm nedeni belirlenemedi.

Sonuç

Çalışmamızda kolestazlı gebelerin sıklığı, Avrupa toplumuna benzer şekilde %1.4 olarak belirlendi. Literatürde prematüre doğum ve respiratuvar distres sendromunun kolestazlı gebelerde arttığı bildirilirse de bizim çalışmamızda hiçbir bebekte respiratuvar distres sendromunu görülmedi. Yüksek maternal serum safra asitleri ve prematüre doğuma rağmen yenidoğanlarda diğer ciddi neonatal komplikasyonlar gözlenmedi.

Anahtar Kelimeler

İntrahepatik kolestazis, yenidoğan, gebelik, perinatal/neonatal sonuçlar

Giriş

Gebeliğe bağlı intrahepatik kolestaz (GBİHK) deride herhangi bir döküntü olmaksızın maternal kaşıntı ve anormal karaciğer fonksiyonlarıyla birlikte biyokimyasal kolestaz ile karakterize gebeliğe spesifik bir karaciğer hastalığıdır. GBİHK tanısında diğer karaciğer hastalıklarının ekarte edilmesi gereklidir. GBİHK genellikle ikinci trimesterin sonu veya üçüncü trimesterden gebeliğin sonuna kadar olan dönemde görülür. GBİHK ‘ın etyolojisi komplike olup ve tam olarak anlaşılamamıştır.[1-5] Bu sendrom çoğu annede iyi seyirlidir. Ancak spontan preterm doğum, mekonyumlu amniyotik sıvı, fetal distres ve intrauterin fetal ölümle de sonuçlanabilir.[6] Klinik çalışmalar, hastaların %19-60’ında preterm doğum, %27-33’ünde fetal distres ve %0.2-4.1 oranında fetal kayba neden olabileceğini göstermiştir.[1-3] Respiratuvar distres sendromu (RDS) GBİHK’lı annelerden doğan bazı infantlarda rapor edilmiştir.[7] Epidemiyolojik çalışmalarda GBİHK sıklığının bölgesel farklılık gösterdiği ve bu oranın Avrupa’da %0.1-1.5, Çin’de %1-5 arasında olduğu bildirilmiştir.[4] Bu farklılığın nedeni etnik özelliklerdir. GBİHK Pakistan populasyonunda %1.46, Hindistan populasyonunda %1.24 dir. Bu oranlar genel populasyon ve beyaz ırk populasyonu ile karşılaştırıldığında GBİHK’ın genel prevelansının %0.7, beyaz ırk populasyonunda da oldukça düşük olduğu görülür (%0.62).[8] Primer Latin Los Angeles populasyonunda %5.6 olarak rapor edilen GBİHK sıklığı Amerika Birleşik Devletleri’nde daha önce rapor edilen sıklık oranlarından çok daha yüksektir.[9]
Yaptığımız araştırmalarda şimdiye kadar Türkiye’de GBİHK’ın sıklığı ile ilgili yeterli bilgiye rastlamadık. Bu çalışmada hastanemizdeki GBİHK’ın sıklığını ve perinatal/neonatal sonuçlarını belirlemek istedik.

Yöntem

Çalışma Haziran 2007 – Ağustos 2010 yılları arasında, Başkent Üniversitesi Ankara Hastanesi’nde yapıldı. 20 GBİHK’lı gebenin ve bebeklerinin dosyaları retrospesifik olarak incelendi. GBİHK’ın tanı kriterleri; (i) gebeliğin ikinci veya üçüncü tremester sırasında kolestaz ve kaşıntının oluşması (ii) Total safra asitleri (TSA) ≥ 11 µmol/L yükselmesi (ve serum transaminaz yüksekliği, ancak tanı için gerekli değildir) (iii) doğumdan sonra semptom ve bulguların kendiliğinden iyileşmesi ve (iv) kaşıntı ve sarılık yapan diğer nedenlerin yokluğu olarak tanımlanmaktadır.[10,11] Çalışmaya alınmadan önce tüm hastalara diğer karaciğer hastalıklarını dışlamak için, viral hepatit serolojik taraması ve abdominal ultrasonografi yapıldı. Karaciğer biyopsisi tanı ve histopatolojik inceleme için gerekli olmadığından yapılmadı.[10,11] Kronik karaciğer, cilt hastalığı, alerjik bozukluklar, semptomatik kolelitiazis ve geçirilmiş viral enfeksiyon sonrası karaciğeri etkilenen (hepatit A, B ve C virüsleri, sitomegalovirüs, herpes simpleks virüs ve epstein-barr virüs), şiddetli preeklampsi nedeni ile karaciğer fonksiyonları etkilenen ve gebeliğe bağlı gelişen akut karaciğer yağlanması olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. İstatistiksel analiz SPSS for Windows 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) programı ile yapıldı. P<0.05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Sonuçlar ortalama±standart deviasyon şeklinde verildi. İki grup arasındaki karşılaştırmalarda kategorik verilerin analizinde Ki-Kare testi, sayısal verilerin analizinde Mann-Whitney U testi kullanıldı.

Bulgular

Yirmi GBİHK’lı hastanın 22 yenidoğan (3 ikiz) ve 1 etyolojisi belirlenemeyen intrauterin ölü doğum çalışmaya alındı. 13 (%56.5) bebek kız, 10 (%43.5) bebek erkek idi. GBİHK’lı annelerin ortalama yaşları 31.4 ± 4.5 yıl idi. GBİHK’ın ortalama tanı zamanı 32.6 ± 3.8 gestasyonel haftaydı. Hastaların en belirgin semptomu kaşıntı (%96) idi. Anormal karaciğer fonksiyon testleri ve epigastrik ağrı vakaların %5’inde vardı. Başlangıç serum safra asitleri 41.3 ± 81.7 µmol/L idi. Karaciğer ve safra kanallarının ultrasonografik incelemeleri %30 hastada normal bulundu. Ultrasonografide hastaların beşinde safra taşı (asemptomatik), ikisinde karaciğer hemanjiomu, birinde intrahepatik safra yollarında minimal dilatasyon ve safra çamuru saptandı. Ursodeoksikolikasit GBİHK’lı hastaların yarısına verildi. Sezeryan doğum oranı %70 idi (Tablo 1). Antenatal kortikosteroid preterm infantlardaki RDS’yi önlemek için GBİHK’lı gebelerin %15’ine verildi. Neonatal sonuçlar: Ortalama gestasyonel hafta 36.4±1.7 (33-39) idi. On beş yenidoğan bebek 37 hafta altındaydı. Ortalama doğum ağırlığı 2900 ± 536 g idi. Ortalama apgar skoru 1. ve 5. dakikada sırasıyla, 8.3±0.7 (7-9) ve 9.5±0.5 (9-10) idi (intrauterin ölü doğum hariç). Sekiz (%34,7) yenidoğana geçici solunum desteği sağlandı [6 yenidoğana nazal oksijen (FiO2 < %30), 2 yenidoğana yenidoğanın geçici taşipnesi (YDGT) nedeniyle sürekli pozitif basınç uygulaması yapıldı]. Tüm yenidoğanlar anne sütü ile beslendi. Bebeklerin 9’unda (%39.1), indirekt hiperbiluribinemi, 4’ünde (%17.4), YDGT, 2’sinde (%8.7) patent duktus arteriosus (PDA) ve birinde (%4.3) üriner sistem enfeksiyonu vardı. Hiçbir bebekte RDS yoktu ve bu nedenle sürfaktan gereksinimi olmadı. Yenidoğanlarda intruterin ölü doğum vakası dışında önemli bir neonatal mortalite ya da morbiditeye (pnömoni, pulmoner hipertansiyon, pnömotoraks, nekrotizan enterokolit, mekonyum aspirasyonu, sepsis, polisitemi, hipotiroidi, neonatal konvülsiyon, menenjit, kronik akciğer hastalığı, prematüre retinopatisi, konjenital kalp hastalığı, intrakranial hemoraji, periventriküler lökomalazi, konjenital anomali, metabolik hastalık gibi) rastlanmadı (Tablo 2, 3).

Tartışma

Gebeliğe bağlı intrahepatik kolestaz gebeliğin ikinci yarısından doğuma kadar olan sürede oluşan yaygın kaşıntı, anormal karaciğer biyokimyasıyla karakterize patofizyolojisi bilinmeyen klinik bir sendromdur. Bu sendrom artmış fetal distres, spontan preterm doğum, açıklanamayan ani ölümler ile ilişkilidir. Fetal komplikasyonların patogenezinde artmış safra asitleri ve safra asitlerinin toksik metabolitlerinin rolü olduğu ileri sürülse de fetal komplikasyonların patogenezi tam olarak anlaşılmış değildir.[12]
GBİHK’ın sıklığı coğrafik ve etnisite açısından oldukça geniş çeşitlilik gösterir. Bu durum Şili ve Bolivya’da (%6-%27) oldukça yaygın iken Avrupa (%0.1-%1.5) ve Amerika Birleşik Devletleri’nde (%0.7) daha azdır.[4] Bizim çalışmamızda GBİHK’ın sıklığı Avrupa populasyonuna benzer şekilde %1.4 olarak bulundu.
Yüksek serum safra asit konsantrasyonlarının sürfaktan üretimini ve fetal akciğer gelişimini olumsuz etkileyebilmesi nedeniyle total serum safra asitleri fetal sonuçları öngörmede önemlidir.[7,13] Yüksek safra asit değerleri ile fetal komplikasyonlar arasında direk ilişki bulunmuştur. Literatürde TSA seviyesi 40 µmol/L altında iken gebelik kolestazı ile fetal komplikasyonların oldukça nadir olduğu bildirilmektedir.[14] Plasenta TSA gibi olası endojen toksik maddelerin yan etkilerinden fetusu korumada önemli rol oynar.[15] Maternal dolaşımdaki artmış TSA seviyeleri plasental geçişi arttırarak koryonik damarlar arasında önemli derecede vazokonstriksiyona neden olarak başlıca plesental hormonların plasental geçirgenliğini arttırır.[16] Artmış safra asitleri plasental klirenste ciddi bozukluklara neden olarak fetus ve yenidoğanda bu bileşiklerin (safra asitleri) birikmesi ve toksik etkilerin ortaya çıkmasına neden olabilir.[17] Zecca ve ark.,[7] GBİHK’lı gebelerin ortalama safra asitlerini 25.0±17.8 µmol/L saptamış ve GBİHK’lı ve kontrol grubunda pretem infantların neonatal sonuçlarını bildirmiştir. GBİHK kontrol grubunda gestasyonel yaş medyanını sırasıyla 35.6 (33-37) ve 35.1 (33-36) olarak bildirmiştir. GBİHK ve kontrol grubunda <34 hafta doğan infant yüzdesini sırasıyla %22.4 ve %18.7 olarak bulmuştur. GBİHK ve kontrol grubunda RDS gözlenen hasta yüzdesini sırasıyla %28.6 ve %14.1 olarak ve sürfaktan tedavi oranını sırasıyla %24.6 ve %12.2 olarak saptamıştır. Zecca ve ark.,[7] GBİHK’lı annelerin bebeklerindeki RDS sıklığınının kontrol grubuna göre hemen hemen iki kat daha yüksek olduğunu ve GBİHK ile birlikte gestasyonel yaşın RDS için en önemli risk faktörü olduğunu bildirmişlerdir.[7] Bizim çalışmamızda TSA seviyeleri yüksek olmasına rağmen yenidoğanlarda RDS gözlenmedi. Öztekin ve ark.,[18] GBİHK’lı 187 hastayı inceledikleri çalışmalarında asfiksi ve preterm doğum oranını sırasıyla 36 (%19.2) ve 22 (%11.7) olarak bildirmişlerdir. Laatikainen ve ark.,[17] GBİHK’ın hastalarda %60 ve üzeri preterm doğuma, %33 ve üzeri fetal distrese ve %2 oranında da intrauterin ölümlere neden olduğunu bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda ortalama TSA seviyeleri 41.3 ± 81.7 µmol/L ve prematüre doğum oranı %65.2 olarak bulundu. Sadece bir vakada ölü doğum vardı (%4.3, 1/23). Başka perinatal mortalite ve asfiktik doğum yoktu. Hiçbir bir bebeğe sürfaktan tedavisi verilmedi. Sekiz yenidoğana (%34.7) geçici solumun desteği sağlandı. GBİHK’lı annelerin bebeklerinde indirekt hiperbiluribinemi 9 (%39.1) bebekte, YDGT 4 (%17.4) bebekte, Patent duktus arteriosus (PDA) 2 (%8.7) bebekte ve idrar yolu enfeksiyonu 1 (%4.3) bebekte tespit edildi.
Ursodeoksikolikasit hem anne hem de bebek için güvenli ve perinatal morbidite ile erken doğum riskini azaltabilir tek tedavidir.[19,20] Ambros-Rudolph ve ark.,[21] ursodeoksikolikasit verilen GBİHK’lı annelerin sonuçlarını araştırdıkları çalışmalarında 13 GBİHK’lı olgunun 10’una ursodeoksikolikasit tedavisi vermişlerdir. Çalışmalarının sonuçlarında preterm doğum oranını tedavi alan grupta 3/10 (%30), tedavi almayan grupta 3/3 (%100) olarak bildirilmiştir. Çalışmamızda GBİHK’lı ursodeoksikolikasit tedavisi alan ve almayan gruplarda neonatal sonuçlar açısından istatistiksel önemli bir farklılık yoktu. Usodeoksikolikasit tedavi grubunda TSA düzeyi yüksekti (69.0±120.2 µmol/L). TSA düzeyi tedavi almayan grupta 20.0±12.5 µmol/L idi. Olası fetal-neonatal kompliksyonlar ursodeoksikolikasit tedavisi ile önlenmiş olabilir. Literatüdeki bilgilere göre TSA düzeyi düşük olan vakalarda neonatal komplikasyonlar oldukça nadir olarak bildirilmektedir. Bizim çalışmamızda da benzer sonuçları içermektedir. Ancak ursodeoksikolikasit tedavisi alan/almayan GBİHK’lı gebeler arasında erken doğum oranı sırasıyla 9 (%75) ve 6 (%55) idi. Tedavi grubunda hem iki ikiz gebeliğin olması hemde kolestazın daha ağır olması nedeniyle bu grupta preterm doğum daha fazla gözlenmiş olabilir (Yüksek TSA seviyesi nedeniyle, serum safra asitlerinin olası fetal-maternal toksik etkilerinin bu grupta daha fazla olması ve sonuçta preterm doğum eğiliminin artması ile açıklanabilir). Ancak özellikle TSA yüksek olan grubta preterm doğum dışında, RDS, perinatal asfiksi gibi ağır neonatal hastalıkların olmaması ursodeoksikolikasit tedavisinin olumlu etkisi ile açıklanabilir. Tedavi almayan grupta sadece bir fetusta intrauterin ölüm vardı.

Sonuç

GBİHK anne ve bebekleri için istatistiksel açıdan riskli bir durumdur. Ancak GBİHK’a bağlı gerek maternal-fetal gerekse postnatal dönemde olası komplikasyonlar yönünden hem gebelerin hemde yenidoğanların yakından izlenmesi, bu riski perinatal ve postnatal dönemde azaltacaktır.

Kaynaklar

1. Lammert F, Marschall HU, Glantz A, Maternl S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and management. J Hepatol 2000; 33:1012-21.
2. Pusl T, Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Orphanet J Rare Dis 2007;2:26.
3. Wang XD, Peng B, Yao Q. Perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy: analysis of 1210 cases. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2006;86:446-9.
4. Ai Y, Liu SY, Yao Q. Clinical characteristics of 1241 cases of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Zhonghua Fu Cha Ke Za Zhi 2004;39:217-20.
5. Geenes V, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol 2009;15:2049-66.
6. Beuers U, Pusl T. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a heterogeneous group of pregnancy related disorders?. Hepatology 2006;43:647-9.
7. Zecca E, Luca D, Marras M, Caruso A, Bernardini T, Romagnoli C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics 2006;117:1669-72.
8. Abedin P, Weaver JB, Egginton E. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: prevalence and ethnic distribution. Ethn Health 1999;4:35-7.
9. Lee RH, Goodwin TM, Green spoon J, Incerpi M. The prevalence of intrahepatic cholestasis of pregnancy in a primarily Latina Los Angeles population. J Perinatol 2006;26:527-32.
10. Knox TA, Olans LB. Liver disease in pregnancy. N Engl J Med 1996;335:569-76.
11. Rolfes DB, Ishak KG. Liver disease in pregnancy. Histopathology 1986;10:555-70.
12. Germain AM, Carvajal JA, Glasinovic JC, Kato CS, Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: an intriguing pregnancyspecific disorder. J Soc Gynecol Investig 2002;9:10-14.
13. Zecca E, De Luca D, Barbato G, Marras M, Tiberi E, Romagnoli C. Predicting respiratory distress syndrome in neonates from mothers with intrahepatic cholestasis of pregnancy. Early Hum Dev 2007;84:337-41.
14. Glantz A, Marschall HU, Mattsson L. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationship between bile acids levels and fetal complication rates. Hepatology 2004;40:467-74.
15. Marin JJ, Macias RI, Serrano MA. The hepatobiliary-like excretory function of the placenta. A review. Placenta 2003;24:431-8.
16. Meng LJ, Reyes H, Palma J, Hernandez J, Ribalta J, Sjovall J. Progesterone Metabolism in Normal Human Pregnancy and in Patients with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. In: Reyes HB, Leuschner U, Arias IM (Eds). Pregnancy sex hormones and the liver. New York: Kluwer; 1996. p. 91-100.
17. Laatikainen TJ. Fetal bile acid levels in pregnancies complicated by maternal intrahepatic cholestasis. Am J Obstet Gynecol 1975;122:852-6.
18. Oztekin D, Aydal I, Oztekin O, Okcu S, Borekci R, Tinar S. Predicting fetal asphyxia in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Arch Gynecol Obstet 2009;280:975-9.
19. Zapata R, Sandoval L, Palma J, Hernández I, Ribalta J, Reyes H, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. A 12-year experience. Liver Int 2005;25:548-54.
20. Williamson C, Hems LM, Goulis DG, Walker I, Chambers J, Donaldson O, et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group. BJOG 2004;111:676-81.
21. Ambros-Rudolph CM, Glatz M, Trauner M, Kerl H, Müllegger RR. The importance of serum bile acid level analysis and treatment with ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a case series From Central Europe. Arch Dermatol 2007;143:757-62.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1. Ursodeoksikolikasit tedavisi alan/almayan GBİHK’lı gebelerin laboratuvar bulguları
	Tablo 2. Ursodeoksikolikasit tedavisine göre yenidoğan infantların demografik ve laboratuar bulguları.
	Tablo 3. Yenidoğanlarda görülen komplikasyonlar.