Cornelia de lange sendromu: Olgu sunumu

Amaç

Cornelia de Lange (CDL) sendromu, mikrosefali, sinofriz (orta hatta birleşen kaşlar, uzun kirpikler, antevert burun delikleri, uzun filtrum, ince dudaklar gibi karakteristik yüz görünümü bulgularının bulunduğu, gelişme geriliği, mental retardasyon, hirsutizm ve çoklu kongenital anomalilerin eşlik ettiği nadir görülen bir genetik sendromdur. Olgumuzda, CDL sendromu literatür bilgileri ışığında tartışıldı.

Olgu

31 yaşında, G2 P1, 30 haftalık gebe erken intrauterin gelişme kısıtlılığı saptanması üzerine kliniğimize refere edildi. Kliniğimizde yapılan 30. hafta detaylı fetal ultrasonografisinde, fetal biyometrik ölçümlere göre erken simetrik intrauterin gelişme geriliği tespit edildi.Burun kemiği 4 mm olarak normalden kısa (hipoplastik) ölçüldü. Dismorfik yüz görünümü mevcuttu. Mikrognati ve üst ekstremitede fleksiyon deformitesi belirgindi. Detaylı yapılan fetal ultrasonografik muayene ile fetusta genetik bir anomali olabileceğinden şüphelenildi.

Sonuç

CDL sendromu, dismorfik yüz görünümü, üst ekstremite defektleri ve erken başlangıçlı simetrik IUGK tespit edilen her vakada ayırıcı tanıda yer almalıdır. Yapılacak detaylı ultrason muayenesi ile diğer anomaliler kolaylıkla saptanabilir. Hastalığın prenatal genetik tanısının mümkün olması ve tekrarlama riskinin bulunması nedeniyle aileye genetik danışma verilmelidir.

Anahtar Kelimeler

Cornelia de Lange sendromu, Erken Başlangıçlı İntrauterin Gelişme Geriliği, Dismorfik Yüz Görünümü

Giriş

Cornelia de Lange (CDL) sendromu, mikrosefali, sinofriz (orta hatta birleşen kaşlar), uzun kirpikler, antevert burun delikleri, uzun filtrum, ince dudaklar gibi karakteristik yüz görünümü bulgularının bulunduğu, gelişme geriliği, mental retardasyon, hirsutizm ve çoklu kongenital anomalilerin eşlik ettiği nadir görülen bir genetik sendromdur.(1) Brachmann de Lange sendromu olarak da bilinen CDL sendromunun ilk tanımlanması 1933 yılındadır. CDL sendromu çoğunlukla sporadik olarak ortaya çıkmaktadır. Hastalığın prevalansı 1/10000-50000 arasında değişmektedir.(1) Bir sonraki gebelikte tekrarlama riski %2- 5’tir.(2) Etyolojisinin multifaktoriyel olduğu düşünülen sendrom, genellikle sporadik görülmekte olup, genetik geçişi düşük penetrasyonlu otozomal dominant veya resesif olabilmektedir.(3) CDL sendromunun prenatal tanısında ise belirgin yüz anomalileri ile fetal gelişme kısıtlılığı, hipertrikosis, visseral anomaliler, üst ekstremite defektleri ve ciddi nörolojik hasar yer alır.(4) Geniş ölçekli bir populasyonda yapılan epidemiyolojik çalışmada; CDL sendromu sıklığı canlı doğum başına 1/81000 olarak belirlenmiştir.(5) Sunumumuzda prenatal şüphelenilen ve postnatal kesin tanısı konulan Cornelia de Lange sendromu olgusunu literatür bilgileri ışığında tartıştık.

Olgular

31 yaşında, G 2 P 1, 30 haftalık gebe erken intrauterin gelişme kısıtlılığı (İUGK) saptanması üzerine kliniğimize refere edildi. Hastanın birinci gebeliğinde, 40 hafta, 3500 gr kız bebek sezaryen ile doğurtulmuştu. Akraba evliliği söz konusu değildi. Hastanın ve eşinin özgeçmişinde bilinen hastalıkları yoktu. Birinci trimester tarama testinde ense kalınlığı 2 milimetre olarak ölçülmüştü. Ancak biyokimyasal belirteç sonuçlarına ulaşılamadı. Hastanın 16. gebelik haftasındaki biyokimyasal belirteçleri; AFP 19.6 IU/ml (0.81 MoM), HCG 23634 mlU/ml (1.12 MoM), unkonjuge östriol 0.756 ng/ml (0.46 MoM) olarak saptandı. Trizomi 21 için hesaplanan biyokimyasal risk 1/278, trizomi 18 için hesaplanan risk 1/1124, nöral tüp defekti için ise risk 1/10000’in altında olarak hesaplandı. Hastaya dış merkezde verilen genetik bilgilendirme sonucunda, prenatal tanı yapılmadan gebeliğin devamına karar verdiği öğrenildi.
Kliniğimizde yapılan 30. gebelik haftası detaylı fetal muayenesinde fetal abdomen çevresi - 2 standart sapma (SD)’nin altında ve tahmini doğum ağırlığı - 2 SD’nin altında olarak ölçüldü. Fetal biyometrik ölçümlere göre erken simetrik intrauterin gelişme kısıtlılığı tespit edildi. Üst ekstremite ölçümlerinde humerus boyu -3  SD’nin altında, radius ve ulna boyları da -4 SD’nin altında olarak tespit edildi. Hafif fleksiyon deformitesi mevcuttu. El karpal ve metakarpal kemiklerinde anormalliğe rastlanılmadı. Hafif mikrosefali, mikrognati belirlendi. Burun kökünün basık, burun kemiğinin normalden kısa (4 milimetre) ve hipoplastik olduğu gözlendi. Dismorfik yüz görünümü mevcuttu. Kranial yapılar ve medulla spinaliste patoloji saptanmadı. Diyafragma hernisi tespit edilmedi. Piyelektazi saptanmadı. Çift umbilikal arter gözlendi. Alt ekstremitelerde belirgin patoloji saptanmadı. Fetal kalbin incelenmesinde; dört odacık görüntüsü ve büyük damar çıkışları gözlendi. Belirgin atriyal veya ventriküler septal defekt tespit edilmedi. Doppler incelemesinde sağ uterin arter pulsatilite indeksi (Pİ) 0.51, rezistans indeksi (Rİ) 0.39 idi ve çentik saptanmadı. Sol uterin arterde Pİ: 0.57, RI: 0.41 olup, çentik saptanmadı. Duktus venozusta a dalgası pozitif saptandı. Amniotik sıvı hacmi normaldi.
Simetrik İUGK, belirgin üst ekstremite kısalığı, 5. falanksın hipoplazisi, mikrognati ve hipoplastik burun kemiği bulguları gözlenen hastaya; gerekli genetik danışmanlık verildi. Prenatal tanı yapılması önerildi. Hasta prenatal tanı amaçlı invaziv test (amniyosentez, kordosentez gibi) yaptırmak istemediğini ve gebeliğin devamına karar verdiğini bildirdi. Bunun üzerine gebeliğin takibine Perinatoloji Anabilimdalı’nda devam edildi.
Hastanın 34. gebelik haftasındaki ayrıntılı muayenesinde tahmini doğum ağırlığı 1835 gr (-2 SD’nin altında), simetrik IUGR’ ın devam ettiği saptandı. Umblikal arter PI: 1.55, RI: 0.82 idi.
Hastadan 38. gebelik haftasında 2520 gr kız bebek sezaryen ile doğurtuldu. Baş çevresi 30 cm (-2 SD’nin altında) olarak ölçüldü. 1. dk APGAR skoru 3, 5.dk APGAR skoru 7 idi. Yenidoğan muayenesinde yüz kaba, burun kökü basık, uzun filtrum, antevert burun delikleri, mikrognati, mikrosefali (Resim 1), üst ekstremitede kısalık ve fleksiyon deformitesi, elde simian çizgisi, sırtta ve uylukta belirgin hipertrikosis (Resim 2) ve düşük doğum ağırlığı mevcuttu. Bebeğin çocuk hastalıkları ve genetik bölümünde yapılan ikinci muayenesinde literatür bilgileri ışığında postnatal tanı Cornelia De Lange sendromu olarak konuldu.

Tartışma

Cornelia De Lange sendromu, nadir görülmesine karşın klinik olarak iyi tanımlanmış bir sendrom olup, büyüme ve gelişme kısıtlılığı, mikrosefali, sinofriz, uzun kıvrık kirpikler, konkavitesi aşağı bakan ince dudaklar, uzun filtrum ile karakterize dismorfik yüz görünümü vakaların tümünde görülmektedir.(1,4,6) Etyolojinin tam olarak bilinmediği sendromda aile öyküsü ve akraba evliliği tanımlanan vakalarda 3 q 26. 3 kromozom defekti gösterilmiştir.(2,7) Sporadik ve ailesel vakalarda 5. kromozom üzerindeki cohesin regülatörü olan NIPBL (Nipped- B- like) geninde mutasyonlar tanımlanmıştır.(7,8) Ayrıca cohesin kompleksinin yapısal komponenti olan genlerden X kromozomu üzerindeki SMC 1A geninde, 10. kromozom üzerinde bulunan SMC 3 geninde ise mutasyonlar saptanmıştır. Son iki gen defekti daha hafif formlar ile ilişkilidir.(9,10) Olgumuzda akraba evliliği ve aile hikayesi saptanmadı. Hasta ve eşinden yapılan kromozom analizi normal bulundu ancak mutasyon analizi yapılamadı.
Literatürde, pre ve postnatal olmak üzere CDL sendromu tanısı konulan 15 çalışma incelendi.(11-24) Bu çalışmalardan çıkan verilere göre, hastaların %95’inde IUGK, %81’inde iskelet anomalisi, %50’sinde yüzde dismorfizm, %50’sinde fetal diyafragma hernisi saptandı. İki vaka da polihidramnios, dört vakada ise ense kalınlığı artışı tespit edildi. Prenatal tanı ancak altı vakada konulabildi.(16-19) (Tablo 1).
Prenatal tanıda erken simetrik IUGK en belirgin ultrasonografik bulgu olarak karşımıza çıkmakta ve 20- 25. gebelik haftalarında belirgin hale gelmektedir. Olgumuzda da erken simetrik IUGK en belirgin patolojik bulgu olarak saptandı. Hastanın kliniğimize refere edilme sebebi de erken başlangıçlı IUGK idi. İUGK etyolojisinde; İUGK tipine göre değişen birçok faktör rol oynamaktadır. Bunlar arasında intrauterin enfeksiyonlar, genetik faktörler, maternal hastalıklar, malnütrisyon, ilaçlar, radyasyon, çoğul gebelikler ve uteroplasental faktörler sayılabilir. Olgumuzda; simetrik İUGK' nın genetik faktöre bağlı geliştiği ön planda düşünülmüştür.
İskelet anomalileri çok çeşitli olmakla birlikte, en önemli bulgular üst ekstremitede belirgin olan defektlerdir.(25,26) Klasik ekstremite anomalileri ise mikromeli, oligodaktili ve terminal transversal hemimelidir. Olgumuzda da humerus ve radius uzunlukları -3 SD’nin altında olarak ölçüldü. Aynı zamanda üst ekstremitede hafif fleksiyon deformitesi mevcuttu. Literatürde 5. flanksın ve 1. metakarpal kemiğin hipoplazisine %90 olguda rastlanmıştır.25 Olgumuzda 5. falanksın hipoplazisi dışında metakarpal kemiklerde patoloji saptanmadı.
Yüz anomalilerinden; uzun kirpikler, antevert burun delikleri, uzun filtrum, mikrognati, düşük kulak (dismorfik yüz görünümü) prenatal izlenebilen bulgulardır.(15-19) Olgumuzda da yüz anomalilerinden mikrognati ve hipoplastik burun kemiği prenatal olarak tespit edilmiştir (Tablo 1).
Hipertrikosis varlığı da tanıya yardımcı bulgulardan bir tanesidir. Uzun kirpikler ve hipertrikosisin birlikte görülmesi CDL sendromu için tipiktir19 (Resim 2).
Bazı vakalarda bilateral diyafragma hernisi, tek umbilikal arter ve unilateral piyelektazi görülmektedir.(12-15,23) Olgumuzda bu patolojik bulgulara rastlanmadı.
Konjenital kardiyak anomaliler de daha az sıklıkla sendroma eşlik edebilmektedir. Bu anomaliler ventriküler septal defekt (VSD), atrial septal defekt (ASD), aort veya pulmoner stenoz, Fallot tetralojisi, tek ventrikül, atrioventriküler septal defekt ve aortopulmoner penceredir.(11,13,17) Olgumuzda prenatal tanı konulabilen kardiyak anomaliye rastlanmadı.
Daha az sıklıkla bazı olgularda nukal kistik higroma ve artmış ense kalınlığı ölçümüne rastlanmıştır.(11,22,24) Olgumuzun 1. trimester taramasında bakılan ense kalınlığı ölçümünün 2 mm olduğu öğrenildi.
Tanıda yardımcı bir diğer bulgu ise 15. gebelik haftasında bakılan alfa feto protein (AFP) değerinin 0. 4 MoM’un altında saptanmasıdır.(11) Olgumuzda 16. gebelik haftasında bakılan AFP değeri 0. 81 MoM olarak saptandı.
CDL sendromunun prenatal tansında yol gösterici bulgular; birinci trimesterde artmış ense kalınlığı, erken başlangıçlı simetrik IUGK, özellikle üst ekstremitelerde belirgin defektler ve dismorfik yüz görünümüdür.20,23,24,27 Prenatal ultrasonografi bulgularının nonspesifik olması nedeniyle tanı birçok olguda, bizim olgumuzda olduğu gibi, doğum sonrası konulabilmektedir. CDL sendromunun prenatal ayırıcı tanısında Apert sendromu, trizomi 18, Fanconi anemisi, Holt- Oram sendromu, Multiple pterygium sendromu, Roberts sendromu, Smith- Lemli- Opitz sendromu, trombositopeni-radius yokluğu sendromu (TAR) akla getirilmelidir.

Sonuç

CDL sendromu, dismorfik yüz görünümü, üst ekstremite defektleri ve erken başlangıçlı simetrik IUGK tespit edilen her vakada ayırıcı tanıda yer almalıdır. Yapılacak detaylı ultrason muayenesi ile diğer anomaliler kolaylıkla saptanabilir. Hastalığın prenatal genetik tanısının mümkün olması ve tekrarlama riskinin bulunması nedeniyle aileye genetik danışmanlık verilmelidir.

Kaynaklar

1. Pankau R, Johanson W, Meinecke P. Brachmann de Lange syndrome in 16 of our patients. Monatsschr Kinderheilkd 1990; 138: 72-6.
2. Beck B, Mikkelsen M. Chromosomes in Cornelia de Lange syndrome. Hum Genet 1981; 32: 137-43.
3. Kline AD, Barr M, Jackson LG. Growth manifestations in Brachann de Lange snydrome. Am J Med Genet 1993; 47: 1042-9.
4. Jones KL. Brachmann de Lange syndrome. In: Jones KL (Ed). Smith’s Recognizable Patterns of Human Malformations. Philadelphia: WB Saunders Co.; 1997; pp. 88-91.
5. Barisic I, Tokic V, Loane M, et al. Descriptive epidemiology of Cornelia de Lange syndrome in Europe. Am J Med Genet 2008; 146A: 51-9.
6. Gupta D, Goyal S. Cornelia de Lange syndrome. Indian Soc Pedod Prev Dent 2005; 23: 38-41.
7. Gillis LA, Mc Callum J, Kaur M, Descipio C, Yaeger D, Mariani A, et al. NIPBL mutational analysis in 120 individuals with Cornelia de Lange syndrome and evaluation of genotype-phenotype corralations. Am J Hum Genet 2004; 75: 610-23.
8. Borck G, Redon R, Sanlaville D, Rio M, Prieur M, Lyonnet S, et al. NIPBL mutations and genetic heterogeneity in Cornelia de lange syndrome. J Med Genet 2004; 41: 128.
9. Musio A, Selicorni A, Foracelli ML, Gervasini C, Milani D, Russo S, et al. X linked Cornelia de lange syndrome owing to SMC1L1 mutations. Nat Genet 2006; 38: 528-30.
10. Deardoff MA, Kaur M, Yaeger D, Ranpuria A, Koroleu S, Pie J, et al. Mutations in cohesin complex members SMC3 and SMC1A cause a mild variant of Cornelia de lange syndrome with predominant mental retardation. Am J Hum Genet 2007; 80: 485-94.
11. Bruner JP, Hsia YE. Prenatal findings in the Brachmann-de Lange syndrome. Obstet Gynecol 1990; 76: 966-8.
12. Cunniff C, Curry CJ, Carey JC, Graham JM, Williams CA, Stengel-Rutkowski S, Luttgen S, Meinecke P. Congenital diaphragmatic hernia in the Brachmann-de Lange syndrome. Am J Med Genet 1993; 47: 1006-13.
13. Drolshagen LF, Durmon G, Berumen M, Burks DD. Prenatal ultrasonographic appearance of 'Cornelia de Lange' syndrome. J Clin Ultrasound 1992; 20: 470-4.
14. Jelsema RD, Isada NB, Kazzi NJ, Sargent K, Harrison MR, Johnson MP, Evans MI. Prenatal diagnosis of congenital diaphragmatic hernia not amenable to prenatal or neonatal repair: Brachmann-de Lange syndrome. Am J Med Genet 1993; 47: 1022-3.
15. Pankau R, Janig U. Diaphragmatic defect in Brachmann-de Lange syndrome: a further observation. Am J Med Genet 1993; 47: 1024-5.
16. Goolsby LM, McNamara MF, Anderson CF, Quinn DL, Reed KL. Case of the day: Brachmann-de Lange syndrome. J Ultrasound Med 1995; 14: 325-6.
17. Manouvrier S, Espinasse M, Vaast P, Boute O, Farre I, Dupont F, Puech F, Gosselin B, Farriaux JP. Brachmann-de Lange syndrome: pre- and postnatal findings. Am J Med Genet 1996; 62: 268-273.
18. Ackerman J, Gilbert-Barness E. Brachmann-de Lange syndrome. Am J Med Genet 1997; 68: 367-8.
19. Ranzini AC, Day-Salvatore D, Farren-Chavez D, McLean DA, Greco R. Prenatal diagnosis of de Lange syndrome. J Ultrasound Med 1997; 16: 755-758.
20. Boog G, Sagot F, Winer N, David A, Nomballais MF. Brachman-de Lange syndrome: a cause of early symmetric fetal growth delay. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999; 85: 173-7.
21. Urban M, Hartung J. Ultrasonographic and clinical appearance of a 22-week-old fetus with Brachmann-de Lange syndrome. Am J Med Genet 2001; 102: 73-5.
22. Sekimoto H, Osada H, Kimura H, Arai K, Sekiya S. Prenatal findings in Brachmann-de Lange syndrome. Arch Gynecol Obstet 2000; 263: 182-4.
23. Marino T, Wheeler PG, Simpson LL, Craigo SD, Bianchi DW. Fetal diaphragmatic hernia and upper limb anomalies suggest Brachmann-de Lange syndrome. Prenat Diagn 2002; 22: 144-7.
24. Huang WH, Porto M. Abnormal first-trimester fetal nuchal translucency and Cornelia de Lange syndrome. Obstet Gynecol 2002; 99: 956-8.
25. Braddock SR, Lachman RS, Stoppenhagen CC, et al. Radiological features in Brachmann-de Lange syndrome. Am J Med Genet 1993; 47: 1006-13.
26. Kurlander GJ, DeMyer W. Roentgenology of the Brachmann-de Lange syndrome. Radiology 1967; 88: 101-10.n

	Dosya / Açıklama
	Resim 1:. CDL Sendromu (dismorfik yüz görünümü)
	Resim 2. CDL Sendromu (hipertrikozis)
	Tablo 1. Prenatal tanı alan CDL sendromu olguları.