Meckel-gruber sendromu: Üç olgunun sunumu

Amaç

Seyrek görülen üç Meckel-Gruber sendromu olgusunu yeni bilgiler ışığında sunmak.

Olgu

Prenatal dönemde ensefalosel, bilateral polikistik böbrek ve polidaktili saptanan üç olguda gebelik sonlandırıldı. Otopsi sonucu Meckel-Gruber sendromu tanısı kondu.

Sonuç

Meckel-Gruber sendromu otozomal resesif geçiş gösteren letal multisistemik bir hastalıktır. Santral sinir sisteminin gelişimsel anomalileri, kistik displastik böbrekler, hepatobilier duktal plate malformasyonu ve postaksiyal polidaktili gibi bozukluklarla karakterizedir. Gebeliğin 11-14. haftalarında yapılan rutin ultrasonografik tarama ile Meckel-Gruber sendromu tanısı konulabilir. Tekrarlama riski nedeni ile olguların sonraki gebeliklerinde yakın takip gereklidir.

Anahtar Kelimeler

Fetal anomali, Meckel sendromu, prenatal tanı

Giriş

Meckel-Gruber sendromu (MGS) otozomal resesif geçiş gösteren letal, multisistemik bir bozukluktur. Kistik displastik böbrekler, karaciğerde portal alanda fibrozis ve safra dukt proliferasyonu ile karakterize duktal plate malformasyonu klasik bulgulardır. Fetuslarda oksipital meningoensefalosel %90 ve postaksiyal polidaktili %80 oranında bulunur.(1)
Patoloji anabilim dalında 2005-2010 yılları arasında yapılan toplam 233 otopsi içerisinde Meckel-Gruber sendromu tanısı almış 3 olgu değerlendirildi.

Olgu

Olguların tamamı intrauterin dönemde tanısı konulup sonlandırılmış gebeliklerdir. Gestasyonel yaş 16-18 hafta arasındadır. Üç olgunun ikisinde birince derecede, birinde 3. derece kan bağı mevcuttur. Her üç olguda polidaktili, polikistik böbrek ve oksipital ensefalosel vardı (Resim 1A, 1B, 2A, 2B). Bir olguda yüzde mikrognati (Resim 1A), bir olguda da uzun kemiklerde eğrilik (Resim 2C) izlendi. Böbrek ve karaciğer bulguları benzer özellikteydi. Böbrek kesitlerinde çok sayıda değişik büyüklükte kistler görüldü (Resim 3A). Kistler gevşek mezenkimal doku içerisine yerleşmiş, yer yer basık, yer yer küboidal epitel ile döşeli ve kortekse yakın yerlerde glomerül yapıları içermekteydi (Resim 3B). Karaciğer kesitlerinde portal alanlarda fibröz dokuda artış yanı sıra safra duktuslarında dilatasyon, epitelyal proliferasyon mevcuttu (Resim 3C). Ensefalosel kesesi içerisinde immatür glial dokular izlendi. Tablo 1’de olgulara ait bulgular özetlenmiştir.

Tartışma

Meckel-Gruber sendromunda klasik bulgulara ek olarak çeşitli anormallikler bildirilmiştir. Mikrosefali, serebellar hipoplazi, ventrikülomegali gibi santral sinir sistemi (SSS) anomalileri yanı sıra, patend duktus arteriosus, atrial septal defekt gibi kalp anomalileri, over agenezi, uterus bikornus, ambigus genitale gibi iç ve dış genital anomalileri, at nalı böbrek, üreter agenezi, mesane hipoplazisi gibi üriner sistem anomalileri, simian çizgisi, kısa ve/veya eğri ekstremiteler, yarık dudak/damak, dilde papiller yapılar, yarıklanmalar, kısa burun, düşük kulak gibi atipik yüz görünümleri gibi çok sayıda bulgu rapor edilmiştir.(1-5) MGS’de izlenen bulgular Tablo 2’de özetlenmiştir. Belirtilen klasik bulgulardan ikisi veya bir klasik bulguya ek olarak diğer anomalilerden ikisinin varlığı ile MGS kesin tanısı konur. Olgularımızın tamamında klasik bulgular görüldü.
MGS’li olgularda karaciğerde portal alanlarda fibrozis yanı sıra safra duktuslarındaki proliferasyon tanıda önemlidir. Normal fetus karaciğeri ile karşılaştırıldığında MGS’lu olgularda portal bölgede safra duktus etrafında artmış miyofibroblastik hücreler izlenmiştir. Hayvan modellerinde safra dukt etrafındaki fibroblastik hücreler miyofibroblastlara dönüşerek fibrozis, sonunda dukt tıkanıklığına neden olur. MGS’de karaciğerde ve safra duktuslarında oluşan fibrozisin bu myofibroblastik dönüşüm ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür.(6)
Görülme insidansı değişkendir. 140,000 ile 3000 doğumda bir görüldüğü bildirilmiştir.(1) İlimizde ortalama yıllık doğum oranı 29.584’tür.(7) Çalışmamızda 5 yıllık sürede 3 MGS olgusu saptandı. Görülme oranı yaklaşık 1/49.300 doğum olarak belirlendi.
Gebeliklerin çoğu intrauterin dönemde ölümle sonuçlanır. Gestasyonun 11-14. haftalarında yapılan rutin ultrasonografik tarama ile MGS tanısı konulabilir. Gebelik haftaları ilerledikçe oligohidramnios gelişimi nedeni ile polidaktili ve ensefaloseli değerlendirme güçleşir.(8) En erken tanı almış olgu 12 haftadır.(9) Bunun yanında term gebelik sonrasında 7 ay (4) ve 9 ay (10) yaşamış olgular bildirilmiştir.
MGS’lu fetuslarda maternal serum α-fetoprotein düzeyi ve ikinci trimester tarama testlerinde anormal sonuçlar izlenebilir. Bazı MGS’lu olgularda serum α-fetoprotein düzeyi yüksek izlenmiştir.(11)
MGS genetik olarak heterojenite gösterir. Son zamanlarda hastalıkla ilişkili çok sayıda gen tanımlanmıştır. MGS ile ilişkili iyi belirlenen mutant üç gen; MKS1 (17q22), MKS2 (11q13) ve MKS3(8q22).1 MKS1 gen defekti daha çok Finli ve Kafkas’lılarda görülürken, MKS2 Orta Doğu ve Kuzey Afrika ülkelerinde MKS3 ise Pakistan ve Hindistan’da izlenmiştir.1,12 Frank ve arkadaşlarının Türkiye’ninde dahil edildiği değişik ülkelerden 25 MKS olgusu ile yaptıkları bir çalışmada ülkemizdeki 9 olgunun gen analizinde 4 olguda MKS1 geni ile ilgili defekt saptanmış. Diğer 5 olguda ise gen mutasyonu ile ilişki belirlenememiştir.(1)
Klinikopatolojik analizlerde MKS3 ile karşılaştırıldığında MKS1 gen mutasyonu olan olgularda postaksiyal polidaktili daha güçlü birliktelik göstermektedir.(1)
MKS1 geni hücrede silier fonksiyon ile ilişkilidir. Bu gen defektinde silier disfonksiyon gelişir.(1) Ayırıcı tanıya silier disfonksiyon ile ilişkili multisistem tutulumlu genetik bozukluk gösteren Bardet-Biedl sendromu (BBS) alınmalıdır. Bu olgularda karında şişlik, hipogonadizm, kavrama bozuklukları, ilerleyici retinopati ve polidaktili izlenir. Böbrek patolojileri MKS ve BBS’de benzer, fakat SSS anomalileri ve karaciğerde safra duktuslarında proliferasyon BBS’da görülmez.(1,8)
Diğer bir ayırıcı tanı Tirozomi 13 ile yapılmalıdır. Tirozomi 13’de %15-30 oranında kistik böbrekler eşlik edebilir. Hidronefroz at nalı böbrek ve çift üreter izlenebilir. Orta hat SSS anomalileri veya holoprosensefali tirozomi 13 için tanı koydurucudur. Kardiyovasküler ve oküler anomaliler, heterotopik pankreas ve dalak, postaksiyal polidaktili görülebilir. Fakat hepatik fibrozis izlenmez ve tanıda karyotip analizi önemlidir.8 MGS’nin tirozomi 13 den ayırıcı tanısının yapılabilmesi için karyotip analizi gereklidir. MGS olgularda karyotip normal olarak bildirilmiştir.(3) Bizim olgularımızda karyotip analizi normal bulundu. Otopsi ile kesin tanı konuldu.
Smith-Lemli-Opitz Sendromu otozomal resesif geçiş gösteren MGS ile karışabilen diğer bir patolojidir. Mikrosefali, serebellar hipoplazi ve ventrikülomegali gibi santral sinir sistemi malformasyonları, ambigus genitale, kistik renal displazi, hidronefroz, renal duplikasyon gibi genito-üriner sistem bozuklukları ile daha sık elde olmak üzere postaksiyal polidaktili ile karakterize bir patolojidir. Bu olgularda 7 dehidrokolesterol gama redüktaz (DHRC7) geninde mutasyon vardır. Hepatik disfonksiyon ve kolestatik karaciğer hastalığı izlenir.(8)

Sonuç

MKS tekrarlama riski (%25) yüksek bir patolojidir. Önceki gebeliklerde anomalili bebek öyküsü bulunan ailelerde inceleme önemlidir. Kesin tanı için otopsi mutlaka yapılmalı ve aileler bilgilendirilmelidir. Sonraki gebeliklerde erken haftalarda (11-14. hafta) USG ile kontrol önerilmelidir.

Kaynaklar

1. Frank V, Brüchle NO, Mager S, Frints SGM, Bohring A, Du Bois G, et al. Aberrant splicing is a common mutational mechanism in MKS1, a key player in Meckel-Gruber syndrome. Hum Mutat 2007; 28: 638-9.
2. Gümürdülü D, Ergin M, Uğuz A, Bolat F, Tunalı N. Meckel-Gruber sendromu: Dört olgunun incelenmesi. Türk Patoloji Dergisi 2001; 17: 75-7.
3. Özuysal S, Kimya Y. Meckel-Gruber sendromu: Bir olgu sunumu. Türk Patoloji Dergisi 2001; 17: 78-80.
4. Gazioğlu N, Vural M, Seçkin MS, Tüysüz B, Akpir E, Kuday C, et al. Meckel-Gruber syndrome. Childs Nerv Syst 1998; 14: 142-5.
5. Balci S, Onol B, Erçal MD, Beksaç S, Erzen C, Akhan O. Meckel Gruber syndrome: a case diagnosed in utero. Turk J Pediatr 1992; 34: 179-85.
6. Kuroda N, Ishiura Y, Kawashima M, Miyazaki E, Hayashi Y, Enzan H. Distribition of myofibroblastic cells in the liver and kidney of Meckel-Gruber syndrome. Pathol Int 2004; 54: 57-62.
7. Türkiye İstatistik Kurumu Web portalı. Hatay yıllık doğum oranı. http://www.tuik.gov.tr/jsp/duyuru/ upload/vt/vt.htm. 22 Ekim 2010.
8. Chen CP. Meckel syndrome: genetics, perinatal findings, and differantial diagnosis. Taiwanese J Obstet Gynecol 2007; 46: 9-14.
9. Kanıt H, Yücel O, Kayhan K, İspahi Ç, Ayaz D, Bal F. Erken tanı almış Meckel-Gruber sendromu. Perinatoloji Dergisi 2009; 17: 121-5.
10. Nur B, Mıhçı E, Koyun M, Duman Ö, Taçoy Ş. Dokuz aya kadar yaşayan Meckel-Gruber sendromlu bir olgu. Türkiye Klinikleri Pediatri Dergisi 2008; 17: 55-8.
11. Devecioğlu C, Özdoğan H, Yokuş B. Meckel-Gruber sendromu: olgu sunumu. Dicle Tıp Dergisi 2004; 31: 65-8.
12. Morgan NV, Gissen P, Sharif MS, Baumber L, Sutherland J, Kelly DA et al. A novel locus for Meckel-Gruber syndrome, MKS3, maps to chromosome 8q24. Hum Genet 2002; 111: 456-61.

	Dosya / Açıklama
	resim_1.jpg Resim 1A; Olgu 1; Meckel Gruber Sendromu, Polidaktili, mikrognati, ensefalosel, karında distansiyon. 1B; Olgu 2; Meckel Gruber Sendromu, Polidaktili, karında distansiyon. 1C; Olgu 2; İki taraflı büyümüş, genişlemiş böbrekler.
	resim_2.jpg Resim 2A; Olgu 3; Meckel Gruber Sendromu, USG görünümü, belirgin ensefalosel kesesi. 2B; Olgu 3; Polidaktili, karında distansiyon, eğri uzun kemikler. 2C; Olgu 3; X-Ray görüntüsü
	resim_3.jpg Resim 3A; İki taraflı büyük, kistik böbrekler. 3B; Kistik böbreklerin mikroskobik görünümü. 3C; Karaciğerde safra dukt proliferasyonu ve fibrozis (Hepatobilier duktal plate malformasyonu), mikroskobik görünüm.
	Table 1. Findings about three Meckel-Gruber syndrome cases detected during prenatal period.
	Table 2. Most frequent manifestations in Meckel-Gruber syndrome.