Preeklamptik gebelerde maternal plazma ve kordon kanı leptin konsantrasyonları

Amaç

Preeklamptik ve normal gebelerde gebelikte ve gebelik sonrasında maternal plazma leptin değerleri ile her yenidoğan kordon kanı leptin değerlerini karşılaştırmaktır.

Yöntem

Gebelikte maternal plazma, doğumda kordon kanı, postpartum dönemde maternal plazma kanı leptin değerleri, örnekleme zamanındaki gestasyonel yaşa ve gebelik vücut indeksine göre denkleştirilmiş preeklampsi grubu (n=40) ile normal gebelik grubunda (n=32) karşılaştırıldı. İstatistiklerde student t ve Mann Whitney U testleri kullanıldı.

Bulgular

Maternal plazma leptin konsantrasyonu gruplar arasında istatistiksel anlamlı bir farklılık göstermektedir. Preeklamptik grupta leptin konsantrasyonu anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p=0,048). Kordon kanı ve doğum sonrası leptin değerlerinde, gruplar arasında istatistiksel fark saptanmamıştır (p>0,05).

Sonuç

Preeklampside maternal plazma leptin konsantrasyonu artarken, kordon kanı ve doğum sonrası leptin değerleri farklı bulunmamıştır. Ölçümlerdeki dağılım farklılığı daha geniş serilerde çalışmayı gerekli kılmaktadır.

Anahtar Kelimeler

Preeklampsi, Leptin, Obezite

Giriş

Leptin, obezite geni tarafından kodlanan ve adipositler tarafından üretilen bir proteohormondur. Leptin mRNA her ne kadar insan plasentasında gösterilebilse de esas olarak yağ dokusunda bulunur. (1) Gebelikte plasental trofoblastik hücrelerden maternal dolaşıma önemli miktarlarda leptin salgılanır. (2) Leptin konsantrasyonları hamile kadınlarda hamile olmayanlara göre 3-4 kat daha yüksektir. (3) Leptin preeklampside, özellikle de ağır preeklampside, anlamlı olarak yükselir, bu yükseklik plasental leptin mRNA ekspresyonu ile paralellik gösterir ve plasentanın doğumunu takiben hemen beklenen değerlere düşer. Laboratuvar şartlarında; hipokside, leptin sekresyonunun artığı tespit edilmiştir. Preeklampside plasental leptin üretiminin artmasının hipoksiye cevap olarak gerçekleştiği düşünülmektedir (4). Preeklamptik kadınlarda leptin değerlerinin yükseldiği diğer çalışmalarda da gösterilmiştir (5-7). Artmış leptin düzeyinin, maternal yağlanmanın ve plasental yetersizliğin göstergesi olduğu düşünülmektedir. Leptin ayrıca serbest yağ asidi oksidasyonunu arttırarak endotel disfonksiyonuna da katkıda bulunabilir (8).
Bu çalışmadaki amacımız; normal gebelerin, gebelikte ve gebelik sonrası maternal plazma leptin değerleri ile preeklamptik gebelerin, gebelik ve gebelik sonrasında maternal plazma leptin değerlerini ve her iki grupta kordon kanı leptin değerlerini karşılaştırmaktır.

Yöntem

Bu çalışma prospektif, kontrollü randomize bir çalışma olarak planlandı. Nisan 2004-Ekim 2004 tarihleri arasında, kadın hastalıkları ve doğum kliniğine gebeliğinin üçüncü trimesterinde preeklampsi tanısı ile yatırılan 40 tekil gebe ile gebeliğin üçüncü trimesterinde, muayene ve tetkikleri sonucunda sağlıklı olduğu ve kronik hastalığı (diyabet, kalp hastalığı, tiroid hastalığı) olmadığı tespit edilen 32 tekil normotansif gebe çalışmaya dahil edildi. Altı saat ara ile en az iki kez ölçülen arteryel kan basıncının 140/90 mmHg’nın üstünde olması, 24 saatlik idrarda 500 mg üzerinde proteinüri veya rastgele alınan bir idrar örneğinde dipstick’le proteinürinin en az 2(++) olması, preeklamptik gruba seçilme kriterleri olarak kabul edildi (9). Bu kriterleri sağlayan preeklamptik olgulardan önceden tedavi almamış olanları çalışmaya dahil edildi. Plazma leptin konsantrasyonuna etki edebilme ihtimali göz önünde buludurularak seçilen tüm gebelerde sigara içmeme şartı arandı. Çalışma ve kontrol grubunu oluşturan bütün gebelerden açlık ve istirahat durumunda iken sabah saat 08.00-11.00 arasında antekübital venden venöz kan örneği alındı. Doğum veya sezaryanı takiben göbek kordonu plasental tarafına ikinci bir klemp konarak göbek kordonundan arter veya venden kan örnekleri alındı. Doğum sonrası ilk 24 saat içinde, sabah saat 08.00-11.00 arasına denk gelecek şekilde kan örnekleri alındı. Hem çalışma hem de kontrol grubunu oluşturan bütün gebelerin ilk muayeneleri sırasında kilo ve boyları ölçülerek, [kg/m2] formülüyle vücut kütle indeksleri (VKİ) hesaplandı (10).
Randomizasyonda gruplar anne yaşına, gestasyonel yaşa ve vücut kütle indeksine göre tabakalandırıldı. Gruplardaki vakalar basit rastgele örnekleme ile seçildi. Maternal plazma, kordon kanı ve postpartum maternal plazma kanı leptin konsantrasyonları, örnekleme zamanındaki fetal gestasyonel yaşa ve gebelik vücut kütle indeksine göre denkleştirilmiş preeklampsi grubu (n=40) ile normal gebelik grubu (n=32) arasında karşılaştırıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatiksel metodların (Ortalama, Standart sapma) yanısıra, niceliksel verilerin karşılaştırılmasında t Student testi ve Mann-Whitney U test kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.

Bulgular

Preeklamptik grupta örnekleme zamanı gebelik yaşı 38.40±1.90 hafta iken, normal gebeliği olan grupta örnekleme zamanı gebelik yaşı 39.00±1.75 hafta bulunmuştur. Örnekleme zamanındaki gebelik haftası ve maternal plazma leptin konsantrasyonu için kan alınmasından doğuma kadar geçen süreye göre, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktaydı (p>0,05). Preeklamptik grupta VKİ: 28.11±3.88 kg/m2, normal gebeliği olan grupta VKİ: 26.76±3.38 kg/m2 bulundu. VKİ, serum kreatinin düzeylerine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktaydı (p>0,05). Maternal plazma leptin konsantrasyonu, gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermekteydi. Ortalama leptin konsantrasyonları preeklamptik grupta (196,8±190,8 ng/ml) normal gebelik grubundan (60,3±45,2 ng/ml) anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (p<0,05). Kordon kanı leptin konsantrasyonları ve doğum sonrası leptin düzeyleri ve gruplar arasında 2 ve 2,5 kat farklı bulunmakla birlikte dağılımın çeşitliliği nedeni ile istatistiksel anlamda bir farklılık göstermemiştir (16,7±17,2 ng/ml ve 8,2±5,2 ng/ml, P>0,05), (77,5±109,2 ng/ml ve 31,3±23,5 ng/ml P>0,05). Doğum öncesi ve sonrasındaki leptin düzey farkları gruplar arasında istatistiksel farklılık göstermiştir (p<0,05) (Tablo 1).

Tartışma

Gebe olmayanlarda, leptinin ana üretim yeri adipoz dokudur(1). Obezitede karşılaşılan glukoz intoleransı, insulin rezistansı gibi metabolik olaylar preeklampside de görülür. Leptinin, hem obezitede hem de preeklampside artmış olması anlamlı bir bulgudur. Mise ve ark’nın (4) yaptıkları çalışmada, ilk defa preeklamptik gebelerde özellikle de ağır preeklampsi olgularında serum leptin düzeyinin anlamlı olarak yüksek olduğunu tespit etmişlerdir(4). Bu hastalarda plasental leptin mRNA ekspresyonunun serum leptin düzeyleri ile orantılı olarak arttığı, doğum sonrası plasentanın çıkışını takiben serum leptin düzeylerinin düştüğünü göstermişlerdir. Bu durum, preeklamptik kadınlardaki leptin artışının plasental üretimle ilgili olduğuna işaret etmektedir. Plasental leptin üretiminin artışı plasental hipoperfüzyon ve/veya hipoksiyi yansıtmaktadır. Hipoksi trofoblastik hücrelerdeki bir grup plasental geni indükleyerek plasental leptin üretimini arttırmaktadır. Böylece artmış leptin düzeyinin trofoblastik hücrelerin hipoksiye genel bir reaksiyonu olduğu sonucuna ulaşılmaktadır.
Ağır preeklampside; leptin, plasental hipoksiyi yansıtan bir göstergedir (11). McCarty ve ark (5), Ouyang ve ark (12), Sharma ve ark (13), Mise’nin çalışmasına benzer olarak preeklamptik olgularda plazma leptin değerlerinin anlamlı olarak arttığını saptamışlardır. Çalışmamızda preeklamptik grubun leptin konsantrasyonun ortalaması, normal gebelik grubunun 3,26 katıydı.
Hipertansiyon etyopatogenezi ile plazma leptin değerlerinin artması arasındaki ilişkiyi irdeleyen çok sayıda çalışma bildirildiyse de sadece kan basıncının artmış olması leptin düzeyi artışını açıklamaya yeterli değildir (14-17). Çalışmamızda, erken postpartum dönemde, kan basıncının yüksek olduğu dönemde, preeklamptik maternal plazma leptin değerlerinin, normotansif olgularla benzer olması yukarıdaki satırda bahsedilen görüşü desteklemektedir. Preeklamptik gebelerdeki patofizyolojik bulgulardan biri olan bozulmuş renal fonksiyon, dolayısıyla azalmış renal klirens preeklamptik gebelerdeki yüksek leptin düzeyinden sorumlu olabilir. Çalışmamızda preeklamptik ve kontrol grubunda kreatinin klirensi hesaplanmadı; ama kreatinin değerleri açısından iki grup arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Bu da leptin düzeylerindeki preeklamptik ve kontrol grubu arasındaki farklılığın renal fonksiyon farklılığı ile açıklanamayacağını göstermektedir. Preeklampside söz konusu olabilen azalmış plazma volümü, hemokonsantrasyona yol açarak serum leptin düzeyindeki artışta sorumluluk payına sahip olabilir.
Gebe olmayan kadınlarda leptin düzeyleri vücut kütle indeksi ile korelasyon gösterir. Halbuki gebelikte, vücut kütle indeksi vücut yağ miktarını doğru olarak yansıtmayabilir çünkü; fetüs, plasenta, amniyon mayi, artmış plazma volümü ve değişken miktarlarda ekstraselüler sıvı toplanması maternal ağırlığı arttırır (5). Preeklamptik gebelerde ekstraselüler sıvı dağılımı belirgindir. Çalışmamızda preeklamptik grup ile normal gebe grubu arasında vücut kütle indeksi yönünden istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı. Gebeliğin ilk iki üçayındaki plazma leptin değerleri ile VKİ arasındaki ilişki üçüncü trimesterde gözlenmez (16). Çalışmamızda olgular üçüncü trimesterde bir kez görülerek vücut kütle indeksleri saptanıştır. Bu nedenle vücut kütle indeksi değişimi saptanamamıştır. Normal gebelikte maternal ve kordon kanı leptin konsantrasyonları arasındaki korelasyon yokluğuna dayanarak fetoplasental leptin regülasyonunun non-kommunike, çift-kompartman modeline uygun olduğu söylenebilir (5). Halbuki, preeklampside, maternal ve fetal leptin konsantrasyonları arasındaki güçlü korelasyon, iki kompartman arasında iletişimle sonuçlanan değişimi gösterir (5). McCarthy ve ark (5) preklamptik gebelerin maternal plazma leptin konsantrasyonu ile kordon kanı leptin konsantrasyonları arasında pozitif bir korelasyon bulmuşlardır. Çalışmamızda da kordon kanı leptin değerleri kontrollerden yüksek bulunmakla birlikte, bu fark istatiksel yönden anlamlı bulunmamıştır. Buradaki en önemli etkenin leptin değerlerindeki geniş dağılım yelpazesi olduğunu düşünmekteyiz.

Sonuç

Sonuç olarak eşleştirilmiş kontroller ile preeklamptik gebelerin gebeliğin son döneminde karşılaştırılmasında, maternal plazma leptin konsantrasyonunun maternal vücut kütle indeksinden bağımsız olarak arttığını saptadık. Leptin düzeyinde kordon kanı ve doğum sonrası değerlerde de istatistiksel olmayan bir artış mevcuttur. Ancak leptin değerlerindeki dağılım çeşitliliği leptinin gruplar arasındaki farklılığını vurgulamada yetersiz kalmıştır. Preeklamptiklerdeki plazma leptin düzeylerindeki artışın ana nedeni bulabilmek için daha geniş serilerde çalışmalara gereksinim vardır.

Kaynaklar

1.Louis AT. The leptin receptor. J Biol Chem 1997; 272 (10- 7): 6093-6.
2.Masuzaki H, Ogawa Y, Sagawa N. Nonadipose tissue production of leptin: Leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. Nature Med 1997; 3: 1029-33.
3.Schubring C, Kiess W, Englaro P, Rascher W, Blum F. Leptin concentration in amniotic fluid, venous and arterial cord blood and maternal serum: high leptin synthesis in the ferns and inverse correlation with placental weight. Eur J Pediatr 1996; 155: 830.
4.Mise H, Sagawa N, Matsumoto T, Yura S, Nanno H, Itah H, et al. Augmented placental production of leptin in preeclampsia: Possible involvement of placental hypoxia. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3225-9.
5.McCarthy JF, Misra DN, Roberts JM. Maternal plasma leptin is increased in preeclampsia and positively correlates with fetal cord concentration. Am J Obstet Gynecol 1999;180:731-6.
6.Anim-Nyame N, Sooranna SR, Steer PJ, Johnson MR. Longitudinal analysis of maternal plasma leptin concentrations during normal pregnancy and pre-eclampsia. Human Reprod 2000;15: 2033-6.
7.Vitoratos N, Chrystodoulacos G, Kouskouni E, Salamalekis E, Creatsas G. Alterations of maternal and fetal leptin concentrations in hypertensive disorders of pregnancy. Eur J Obset Gynecol Reprod Biol 2001; 96: 59–62.
8. Yamagishi SI, Edelstein D, Du XL, Kaneda Y, Guzman M, Brownlee M. Leptin induces mitochondrial superoxide production and monocyte chemoattractant protein-1 expression in aortic endothelial cells by increasing fatty acid oxidation via protein kinase A. J Biol Chem 2001; 276: 25096–100.
9.ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002. Obstet Gynecol 2002;99: 159-67
10.Thomas AE, McKay DA, Cutlip MB. A nomograph method for assessing body weight. Am J Clin Nutr1976; 29: 302-4. 11.Benyo DF, Miles TM, Conrad KP. Hypoxia stimulates cytokine production by villous explants from the human placenta. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:1582-8.
12.Ouyang Y, Chen H, Chen H.Reduced plasma adiponectin and elevated leptin in pre-eclampsia.Int J Gynaecol Obstet. 2007;98:110-4.
13.Sharma A, Satyam A, Sharma JB. Leptin, IL-10 and inflammatory markers (TNF-alpha, IL-6 and IL-8) in pre-eclamptic, normotensive pregnant and healthy non-pregnant women. Am J Reprod Immunol. 2007;58:21-30
14.Dunbar JC, Hu Y, Lu H. Intracerebroventricular leptin increases lumbar and renal sympathetic nevre activity and blood pressure in normal rats. Diabetes 1997; 46: 2040-43.
15.Shek EW, Brands MW, Hall JE. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension 1998; 31: 409-14.
16.Collins S, Kuhn CM, Petro AE, Swick AG, Chrunyk BA, Surwit RS. Role of leptin in fat regulation. Nature 1996; 380: 677.
17.Schobel HP, Fischer T, Heuszer K, Geiger H, Schmieder RE. Preeclampsia - a state of sympathetic overactivity. N Engl J Med 1996; 335: 1480–85.
18.Stock SM,breme KA.Elevation of plasma leptin levels during pregnancy in normal and diabetic women. Metabolism 1998; 47: 840-43.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1. Gruplara göre leptin düzeylerinin karşılaştırılması.