Preeklamptik gebelerde folik asit, vitamin B12, vitamin B6 ve homosistein düzeylerinin araştırılması

Amaç

Preeklampsi ile serum folik asit,serum vitamin B12,plazma vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat) ve plazma homosistein düzeyleri arasındaki ilişkinin araştırılması.

Yöntem

Eylül 2004-Ağustos 2005 tarihleri arasında,kliniğimize başvuran ve preeklampsi tanısı alan 100 gebe ile herhangi bir medikal problemi olmayan 74 sağlıklı gebe çalışmaya dahil edildi.Bütün hastalardan gebeliğin 3.trimesterinde serum vitamin B12,serum folik asit,plazma vitamin B6 ve plazma homosistein konsantrasyonları ölçüldü.

Bulgular

Vitamin B12 serum düzeyleri preeklampsi ve kontrol grupları arasında benzerdi (sırası ile; 117.44±42.03 pg/ml,136.07±59.01 pg/ml,p>0.05).Vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat) plazma düzeyi preeklampsi grubunda kontrol grubuna göre düşük bulundu (sırası ile; 6.40±2.91 µg/l,11.15±5.76 µg/l,p<0.001).Folik asit serum düzeyi preeklampsi grubunda daha düşük saptandı (sırası ile;5.43±3.08 ng/ml, 8.00±5.1 ng/ml,p<0.001).Homosistein plazma düzeyi ise preeklampsi grubunda kontrol grubuna göre anlamlı oranda yüksekti (sırası ile; 10.50±6.21 µmol/L, 6.54±2.64 µmol/L, p<0.001).

Sonuç

Yüksek homosistein konsantrasyonu ile düşük folik asit ve vitamin B6 düzeyleri preeklampsinin patogenezinde rol oynayabilir.

Anahtar Kelimeler

Preeklampsi, homosistein, folik asit, vitamin B6(piridoksal 5fostfat), vitamin B12.

Giriş

Homosistein,metionin metabolizması sırasında oluşan bir aminoasittir.Genetik veya edinilmiş pek çok faktör homosistein kan düzeylerini etkilemektedir.Homosistein metabolizmasına katılan enzimlerin yada metabolizması için gereken kofaktörlerin (folat,B6 vitamini,B12 vitamini) eksikliği hiperhomosisteinemiye neden olmaktadır.(1) Homosistein yüksekliğinin aterosklerotik ve trombotik komplikasyonlara neden olduğu ilk kez Mc Cully tarafından ortaya atılmıştır.(2) Daha sonra yapılan çalışmalarda homosistein ile inkübe edilen çeşitli izole damar preparatlarında endotel bağımlı gevşemelerin bozulduğu görülmüştür.(3) Preeklamptik hastaların plasental vasküler değişiklikleri;aterosklerotik hastalarınkine benzer değişiklikler göstermesi nedeni ile preeklampsi ile homosistein,vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat),vitamin B12 ve folik asit düzeyleri arasındaki ilişkiyi göstermek üzere çeşitli çalışmalar yapılmış ve bu çalışmalarda preeklamptik hastalarda sağlıklı gebelerden daha yüksek homosistein düzeylerinin olduğu ve buna paralel olarak vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat),vitamin B12 ve folik asit düzeylerinde değişiklikler olduğu gösterilmiştir.(4-5) 
Bu çalışmanın amacı preeklamptik gebelerde serum folik asit,serum vitamin B12, plazma vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat) ve plazma homosistein düzeylerini sağlıklı normotensif gebelerle karşılaştırarak,aralarında farklılık olup olmadığını araştırmaktır.

Yöntem

Bu çalışma Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği'ne,Eylül 2004-Ağustos 2005 tarihleri arasında başvuran,normotansif sağlıklı gebeler ile preeklampsi tanısı almış demir preparatı dışında ilaç kullanmayan ve sigara içmeyen,toplam 174 hasta üzerinde prospektif olarak gerçekleştirildi.Çalışmanın yapılabilmesi için etik onay alındı.Ayrıca tüm hastalardan da çalışmaya katılmak için gönüllü olduklarına dair onayları alındı. Preeklamptik gebeler çalışma,sağlıklı gebeler de kontrol grubu olarak sınıflandırıldı.Preeklampsi sınıflaması,ACOG (American College of Obstetricians and Gynecologists) kriterlerine göre yapıldı.Tansiyon ≥ 140/90 mmHg ve 24 saatlik idrar örneğinde proteinuri >300 mg/dl olması hafif preeklampsi;tansiyon ≥ 160/110 mmHg, 5 g/24 saatten fazla proteinüri,oligüri (500 ml/24 saatten az),başağrısı, görme bozukluğu,sağ üst kadran ağrısı,karaciğer fonksiyon bozukluğu ve trombositopeni olması ise ağır preeklampsi kriterleri olarak kabul edildi.
Bütün hastalardan gebeliğin 3.trimesterinde,obstetrik değerlendirmeler ile laboratuar incelemelerine ilave olarak homosistein ve vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat) analizi için, EDTA'lı tüplere; folik asit ve vitamin B12 için jelli düz tüplere kan alındı.Bütün örnekler 3500 rpm'de 10 dakika santrifüj edildikten sonra,homosistein ve vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat) için plazma, folik asit ve vitamin B12 için serum ayrıldı.Elde edilen örnekler, çalışmanın yapılacağı güne kadar, karanlıkta ve -24°C'de saklandı.
Homosistein düzeyleri,DPC marka "Immulate 2000 Homocysteine" kiti kullanılarak (referans aralığı 5.0-12 µmol/L),Immulate 2000 cihazında (DPC,Los Angeles) immunoassay yöntemi ile çalışıldı.
Vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat) düzeyleri,Recipe marka "ClinRep Complete Kit for vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat) in Plasma and Whole Blood" kiti kullanılarak (referans aralığı 8.6-27.2 µg/l), HPLC cihazında (Schimadzu, Japan) kromotografik yöntemle çalışıldı.
Folik asit düzeyleri Roche marka kit kullanılarak (referans aralığı 3.1-17.5 (µg/l) E170 moduler sistemde (Roche,LosAngeles), kemilüminesans immunoassay yöntemi ile çalışıldı.
Vitamin B12 düzeyleri Roche marka kit kullanılarak (referans aralığı 30-2000 pg/ml) E170 moduler sistemde (Roche,LosAngeles),kemilüminesans immunoassay yöntemi ile çalışıldı.Verilerin istatistiksel analizinde student t testi SPSS 10.0 for Windows bilgisayar programı kullanıldı p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edildi.

Bulgular

Çalışmaya 100 preeklampsi olgusu (grup 1) ile,74 sağlıklı gebe (grup 2) olmak üzere toplam 174 olgu dahil edildi.Olgular preeklamptik ve sağlıklı gebeler olmak üzere iki gruba ayrıldı.Grup1 (n=100) olgularında hafif preeklampsi 74(%74) ve ağır preeklampsi 26 (%26) olguda tespit edildi.Olguların demografik,hematolojik ve biyokimyasal parametreleri ile yenidoğan ağırlıkları ve 1. ve 5. dakika Apgar skorları Tablo 1'de görülmektedir.Her iki grup arasında yaş,gravida, pariteleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05).Her iki grup arasında doğum haftası,doğum kilosu,1 ve 5.dakika apgar skorları istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0.001).
Vitamin B12 serum düzeyi açısından preeklampsi ve kontrol grupları arasında istatistiksel fark saptanmadı (sırası ile; 117.44±42.03 pg/ml, 136.07±59.01 pg/ml, p>0.05)(Grafik 1).
Vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat) plasma düzeyi preeklampsi grubunda kontrol grubuna göre düşük bulundu (sırası ile;6.40±2.91 µg/l, 11.15±5.76 µg/l p<0.001)(Grafik 2).
Folik asit serum düzeyi preeklampsi grubunda daha düşük saptandı (sırası ile; 5.43±3.08 ng/ml,8.00±5.1 ng/ml, p<0.001) (Grafik 3).
Homosistein plasma düzeyi ise preeklampsi grubunda sağlıklı gebe grubuna göre anlamlı oranda yüksek saptandı (sırası ile; 10.50±6.21 µmol/L, 6.54±2.64 µmol/L, p<0.001)(Grafik 4)(Tablo 2).
Ayrıca hafif ve ağır preeklamptik hastaların vitamin B12, vitamin B6, folik asit ve homosistein serum düzeyleri açısından istatistiksel olarak fark saptanmadı (p>0.05).

Tartışma

Homositein,metioninin non-esansiyel amino asid derivesidir. Yüksek plazma homosistein seviyeleri;endotelial disfonksiyon, vaskuler hastalık,ateroskleroz için bir risk faktorüdür.(1-5)
Preeklampsinin etiolojisinde endotelial hasar rol oynamaktadır. Yüksek homosistein seviyelerinde vaskuler endotelial hasara yol açmaktadır.Bu nedenle yüksek homosistein düzeyleri ile preeklampsi arasındaki ilişki çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.(6) De Vries ve ark preeklamptik olan hastaların %24'ünde aynı zamanda homosistein yüksekliği olduğunu tesbit etmişlerdir.(8) Yükselmiş homosistein düzeylerinin preeklamptik hastalarda vaskuler endoteli oksidatif strese daha duyarlı hale getirebileceği düşünülmektedir.(9) Kassab ve ark. gebe ratlar üzerinde yaptıkları çalışmada, homosistein yükseklğinin maternal hipertansiyona, proteinuriye, renal hasara, intrauterin gelişme geriliğine ve artmış fetal mortaliteye yol açtığını saptamışlardır.(10) Patrick ve ark azalmış folik asit ve B12 seviyelerinin,preeklamptik hastalarda yüksek homosistein konsantrasyonlarına neden olduğunu göstermiştir.(11) Gürbüz ve ark. yaptıkları çalışmada,preeklamptik hastalarda belirgin derecede yüksek homosistein konsantrasyonlarının olduğunu ve yüksek homosistein konsantrasyonlarının preeklampsinin kötü prognozu ile paralel olduğunu göstermiştir.(12) Calle ve ark.,vitamin B6 (piridoksal 5 fosfat) ve vitamin B12'nin homosistein metabolizmasında rol aldığını ve gebelik döneminde bu vitaminlerin diyetle alınmasının spontan düşük, intrauterin gelişme geriliği, preeklampsi,intrauterin ölüm gibi gebeliğe bağlı komplikasyonları engelleyebileceğini belirtmişlerdir(13).Üstüner ve ark. yaptıkları çalışmada,preeklampsi grubunda homosistein düzeylerini sağlıklı gebe grubuna göre yüksek olarak saptarken,serum folik asit düzeylerini ise daha düşük olarak saptamışlardır ve antenatal dönemde nütrisyonel folik asit eksikliğinin düzeltilmesi gerektiğini belirtmişlerdir.(14) Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimestede folik asit tedavisi alan gebelerde,almayanlara oranla folik asit eksikliği daha az saptanmıştır.Bu nedenle preeklamptik gebeliklerin %30'unun tekrarlayacağı göz önünde bulundurularak preeklamptik gebelerde homosistein düzeyinin bakılması ve sonraki gebeliklerde tekrarının önlenebilmesi için folik asit tedavisine başlanması önerilmektedir.(15,16)

Sonuç

Bu çalışmadan elde edilen verilere göre,preeklamptik gebelerde sağlıklı gebelere göre plazma homosistein konsantrasyonlarının daha yüksek,folik asit ve vitamin B6 düzeylerinin ise daha düşük saptanması; yüksek homosistein konsantrasyonu ile düşük folik asit ve vitamin B6 düzeylerinin preeklampsinin patogenezinde rol oynayabileceğini düşündürmektedir.Gebelik döneminde preeklampsi ile beraber yüksek homosistein seviyesi tesbit edilirse, olası riskler yönünden hastanın bilgilendirilmesi ve gebeliğin daha yakından takip edilmesi gerektiğini düşünmekteyiz.

Kaynaklar

1.Kang SS, Zhou J, Wong PWK, Kowalisyn J, StrokoschG. Intermediate homocysteinemia: a termolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Hum Genet 1988, 43: 414-21.
2.Mc Kully KS. Vascular pathology of homocysteinaemia: implications for the pathogenesis of arterioslerosis. Am J Pathol 1969; 56: 111-28
3.Lang D, Hussain SA, Lewis MJ. Homocysteine inhibits endothelium-dependent relaxation in isolated aortic rings. Br J Pharmacol 1997; 120: 145-7.
4.Sanchez SE, Zhang C, Rene Malinow M, Ware-Jauregui S, Larrabure G, Williams MA. Plasma folate, vitamin B(12), and homocyst(e)ine concentrations in preeclamptic and normotensive Peruvian women. Am J Epidemiol 2001; 153: 474-80.
5.Herrmann W, Hubner U, Koch I, Obeid R, Retzke U, Geisel J. Alteration of homocysteine catabolism in pre-eclampsia, HELLP syndrome and placental insufficiency. Clin Chem Lab Med 2004; 42: 1109-16.
6.The American College of Obstetricians and Gynecologist. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Int J Gynaecol Obstet 2002; 77: 67-75
7.Raijmakers MT, Zusterzeel PL, Steegers EA, Peters WH. Hyperhomocysteinaemia: a risk factor for preeclampsia? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 95: 226-8.
8.De Vries JI, Dekker GA, Huijgens PC, Jakobs C, Blomberg BM, van Geijn HP. Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Brit J Obstet Gynecol 1997; 11: 1248-54.
9.Powers RW, Evans RW, Majors AK, Ojimba JI, Ness RB, Crombleholme WR, Roberts JM. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1605-11.
10.Kassab SE, Abu-Hijleh MF, Al-Shaikh HB, Nagalla DS. Hyperhomocysteinemia in pregnant rats: Effects on arterial pressure, kidneys and fetal growth. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Jul 25 Epub ahead of print.
11.Patrick TE, Powers RW, Daftary AR, Ness RB, Roberts JM. Homocysteine and folic acid are inversely related in black women with preeclampsia. Hypertension 2004; 43: 1279-82.
12.Gurbuz A, Karateke A, Mengulluoglu M. Elevated plasma homocysteine levels in preeclampsia and eclampsia. International Journal of Gynecology & Obstetrics 2004; 87: 165-6
13.De Usandizaga R, Sancha M, Magdaleno F, Herranz A, Cabrillo E. Homocysteine, folic acid and B-group vitamins in obstetrics and gynaecology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 107: 125-34.
14.Üstüner I, Sönmezer M, Cengiz B, Kahraman K, Elhan A, Söylemez F. Serum Folik Asit, Vitamin B12 ve Plazma Homosistein Düzeylerinin Preeklampsi ile İlişkisi. Klinik Bilimler & Doktor Kadın Doğum 2005; 11: 78-82.
15.De la Calle M. Hiperhomocisteinemia Preeclampsia Tesis Doctoral. Madrid, 2000.
16.A. Rajkovic, P.M. Catalano and M.R. Malinow, Elevated homocysteine levels with preeclampsia. Obstet. Gynecol 1997; 90: 168-71.

	Dosya / Açıklama
	Grafik 1 Preeklampsi ve sağlıklı gebe grubunun vitamin B12 düzeyleri
	Grafik 2 Preeklampsi ve sağlıklı gebe grubunun vitamin B6 düzeyleri
	Grafik 3 Preeklampsi ve sağlıklı gebe grubunun folik asit düzeyleri
	Grafik 4 Preeklampsi ve sağlıklı gebe homosistein düzeyleri
	Tablo 1. Grupların demografik, hematolojik ve biyokimyasal parametreleri ile yenidoğan ağırlıkları.