Fetal cinsiyetin ilk trimester down sendromu tarama belirteçlerine etkisi

Amaç

Bu çalışmanın amacı, fetal cinsiyetin ilk trimester Down sendromu tarama belirteçlerine etkisini araştırmaktı.

Yöntem

10-14 haftalar arasında fetal nukal translusensi, maternal serum serbest  β-hCG ve PAPP-A bakılmış ve kliniğimizde doğum yapmış olan 256 gebelik çalışmaya dahil edildi. Bu belirteçlerin cinsiyete göre farklılık gösterip göstermediği araştırıldı.

Bulgular

Fetal nukal translusensinin, erkek fetuslarda, kız fetuslardan ortalama 0.11 mm daha fazla olduğu gözlendi (P = 0.026). Serbest β-hCG ve PAPP-A değerleri kız fetuslarda daha yüksek olsa da istatistiksel olarak anlamlı değildi. 

Sonuç
Literatürdeki diğer veriler ve çalışmamızdan elde ettiğimiz sonuçlar bize, ilk trimester belirteçlerinin cinsiyete göre farklılık gösterdiğini ancak bunun klinik bir anlamı olmadığını düşündürmektedir.

Anahtar Kelimeler

İlk trimester Down sendromu taraması, Fetal cinsiyet

Giriş

Günümüzde en etkili trizomi 21 tarama yöntemi; 11 ila 14 haftalar arasında yapılan anne yaşı, fetal nukal translusensi ve serum serbest b-insan korionik gonadotropini ( β-human chorionic gonadotrophin, β-hCG) ve gebelikte gözlenen plazma protein-A (pregnancy-associated plasma protein-A, PAPP-A) kombinasyonundan oluşan risk tahminidir. Prospektif yapılan çalışmalarda, bu yöntemin yanlış pozitiflik oranının %5, trizomi 21'i belirleme oranının ise %90 civarında olduğu gözlenmiştir ki, bu değer sadece anne yaşı (%35) veya anne yaşı ve ikinci trimester serum biyokimyasal belirteçlerinin kombinasyonu (%65) ile belirleme oranından çok daha üstündür.1,2 Bilindiği üzere, özellikle biyokimyasal testlerin yorumlanmasında, anne yaşı, gestasyonel yaş, annenin ağırlığı, çoğul gebelik ve diabetes mellitus varlığına göre ayarlamalar yapmak gerekmektedir. Ayrıca, yakın zamanda yapılan bir çalışma, nukal translusensinin yorumlanmasında etnik orijinin de dikkate alınması gerektiğini ileri sürmektedir.3 Cinsiyetin de nukal kalınlık ölçülürken dikkate alınması ve cinsiyetin belirlenebildiği durumlarda buna göre düzeltme yapılması gerektiği iddia edilmiştir.4 Sonraki çalışmalarda, cinsiyetten etkilenen tek markerin NT olmadığı, β-hCG ve muhtemelen PAPP-A değerlerinin de fetal cinsiyete bağlı olabileceği gösterilmiştir. Gerçekten ilk trimester Down sendromu belirteçlerinde bu şekilde bir farklılık varsa bu tarama testlerinin sensitivite ve spesifisite değerlerinin de değişeceği aşikardır. Biz de bu çalışmamızda, kendi populasyonumuzda, fetal cinsiyetin ilk trimester Down sendromu tarama yöntemlerine etkisini araştırmayı amaçladık.

Yöntem

Bu retrospektif çalışmaya 11-14 gebelik haftaları arasında fetal NT ve ilk trimester serum taraması kayıtlarının tam olduğu ve cinsiyeti doğumdan sonra konfirme edilmiş 256 hasta dahil edildi. Gebeliklerin hepsi tekildi ve gebelik boyunca ve doğum sırasında herhangi bir problemleri yoktu. Tarama testleri sonucunda kromozomal anomali saptanan hastalar ve sadece sonografik olarak cinsiyetin belirlendiği ve sonradan takipten çıkan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Klinik protokolü olarak 39 yaş ve altındaki gebelerde tarama testleri sonucunda herhangi bir anomali saptanırsa invazif tanısal girişimler uygulanmaktadır. Fetal NT ölçümleri, kliniğimizde uzman doktorlar tarafından yapıldı ve ölçümlerde Nicolaides'in (5) önerdiği yöntem kullanıldı. Kısaca; videoloop fonksiyonu olan 5 MHz transabdominal prob (GE Logic 500, Milwaukee, USA) kullanılarak ilk önce fetal CRL ölçüldü. Ensenin arka duvarının, amniondan kesin olarak ayırt edilmesinden sonra, belirteçler iç kısımlara konuldu. CRL'nin 45-84 mm arasında olduğu fetuslarda sagittal kesitte, belirtecin her hareketiyle mesafenin 0.1 mm değiştiği büyütmede NT ölçümleri yapıldı. Serum taramasında ise serbest b-hCG ve PAPP-A ölçümleri Immulite (BioDPC, İstanbul) cihazında solid faz, kemiluminesan immunometrik sandviç yöntemi ile yapıldı. MoM değerleri ve düzeltilmiş risk Prisca 4.0 paket tarama programı (Typolog Software GmBH, Germany) ile hesaplandı. Verilerin analizi SPSS 9.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) ile yapıldı. NT mm cinsinden ölçümleri ve biyokimyasal belirteçlerin MoM değerlerinin karşılaştırılmasında Student's t testi kullanıldı. P değerinin 0.05 ve altında olması anlamlı kabul edildi.

Bulgular

Cinsiyetleri belirlenen ve ilk trimester kayıtları düzenli olan 256 bebekten 139'u kız, 117'si erkekti. Bu fetusların test anındaki bazal özellikleri Tablo 1'de özetlenmektedir. Buna göre erkek ve kız fetuslar arasında anne yaşı, test anındaki ağırlıkları, ortalama gebelik haftaları bir farklılık göstermemekteydi (P > 0.05). Bu fetusların annelerinin hiçbirinde tip I veya tip II diyabet yoktu. Kız fetuslardan 8 tanesinin, erkeklerden 9 tanesinin annesi test anında da sigara kullanmaktaydı (P = 0.54). Kombine riski 1/270 ve altında çıkıp amniosentez sonucunda normal kromozomal yapı saptanan erkek fetusların sayısı biraz fazla olsa da aradaki fark istatistiksel olarak anlamsızdı (Tablo 1). Tablo 2'de fetusların cinsiyetine göre fetal NT, maternal serum serbest β-hCG ve PAPP-A değerleri karşılaştırılmaktadır. Buna göre, erkek fetuslarda fetal NT ölçümünün kız fetuslardan ortalama 0.11 mm daha fazla olduğu saptandı ve bu fark istatistiksel olarak anlamlıydı (P = 0.026). Ancak serbest β-hCG ve PAPP-A düzeyleri arasında fetal cinsiyete göre bir farklılık yoktu (P > 0.05).

Tartışma

PAPP-A, dimerik yapıda, birbiriyle eş iki alt-üniteden oluşan bir glikoproteindir. Dolaşımda eozinofil major bağlayıcı proteine (eMBP) bağlı olarak bulunur. PAPP-A sinsityotrofoblastik ve septal X hücrelerinden salgılanırken, eMBP sadece septal X hücrelerinden salgılanır. Brambati ve ark'nın6 çabalarıyla PAPP-A Down sendromu taramasında obstetrik pratiğine girmiştir. hCG ise esasen plasental sitotrofoblastlardan ve özellikle gebeliğin ilerleyen döneminde sinsityotrofoblastlardan salgılanır. 9-10 haftada maksimum maternal serum düzeyine ulaştıktan sonra 20 haftaya kadar giderek düzeyi azalır ve doğuma kadar plato çizer. Down sendromunda, sitotrofoblastların farklılaşma yeteneğinin bozuk olduğu ve sinsityum oluşturamadıkları, bu nedenle hCG düzeyinin yüksek olduğu ileri sürülmüştür.(7) 11-14 haftalarda ölçülen fetal NT değerinin cinsiyete göre farklılık gösterebileceği ilk ve en kapsamlı olarak Spencer ve ark(8) tarafından ortaya atılmıştır. İngiltere'de yapılan bu çalışmada toplam 2923 normal ve 223 trizomi 21'li fetus incelenmiştir. Normal gebeliklerde ortalama fetal NT MoM değeri erkek fetuslarda %3 kadar yüksek bulunurken (P < 0.01); ortalama serbest β-hCG ve PAPP-A MoM değerlerinin kız fetuslarda sırasıyla %15 ve %10 oranında yüksek olduğu saptanmıştır (P < 0.0001). Buna rağmen, kombine riskin 1/300 ve altının riskli kabul edildiği bu çalışmada risk taşıyan erkek ve kız fetuslar arasında bir fark olmadığı gözlenmiştir (%6.5 vs %6.9, P > 0.05). Bu çalışmada ayrıca trizomi 21'li kız ve erkek fetuslarda da benzer bir farklılığın olduğu saptanmıştır. Kız fetuslarda ortalama fetal NT MoM değeri %4 kadar düşükken (P = 0.018), ortalama serbest b-hCG ve PAPP-A MoM değerleri erkek fetuslardan daha yüksek (sırasıyla %11 ve %13, P < 0.001) bulunmuştur. Bizim çalışmamızda ise fetal NT'nin mm cinsinden değeri erkek fetuslarda %8.1 (0.11 mm) oranında daha yüksek bulunmasına rağmen, serbest β-hCG ve PAPP-A MoM değerleri arasında bir farklılık saptanmadı (Tablo 2). Çin'de 12.189 fetusun dahil edildiği bir çalışmada, 10-14 gebelik haftasındaki kız ve erkek fetusların fetal NT değerleri karşılaştırılmış ve 10 haftalık fetuslarda bir fark saptanamazken, 11-14 haftalar arasındaki kız fetusların NT kalınlıklarının erkeklerden %5 daha düşük olduğu gözlenmiştir.(9) Ancak yazarlar 0.06-0.1 mm kadar olduğunu ve bunun klinik anlamının şüpheli olduğu sonucuna varmışlardır. Bunların aksine, İsrail'den Yaron ve ark,10 NT ve PAPP-A değerlerinin herhangi bir farklılık göstermediğini, serbest β-hCG'nin kız fetuslarda daha yüksek olduğunu ancak bu farklılığın 12 haftadan sonra azaldığına dikkat çekmişlerdir. Larsen ve ark'da (11) literatüre uyumlu olarak NT'nin kız fetuslarda, erkek fetuslardan daha anlamlı olarak daha ince olduğunu ancak serbest β-hCG ve PAPP-A değerlerinin daha yüksek olduğunu gözlemişlerdir. Bizim çalışmamızda da ortalama serbest β-hCG ve PAPP-A MoM değerleri kız fetuslarda daha yüksek saptansa da muhtemelen hasta sayısının azlığından dolayı anlamlı bir farklılık saptanamadı. Sonuç olarak, cinsiyetin birinci trimester Down sendromu belirteçleri üzerine bir etkisi var gibi gözükmektedir ancak bunun klinik anlamı belirli değildir. Bizim çalışmamız ve diğer çalışmalarda olduğu gibi fetal NT değerleri yaklaşık erkek fetuslarda 0.1 mm kadar daha fazla çıkmaktadır ki, kanımızca bu farklılık nadiren fetusun sağaltımına katkıda bulunur. Nitekim, Spencer ve ark.'na ek olarak biz de sonografik ve biyokimyasal parametrelerin invazif girişim hızını anlamlı düzeyde artırmadığını gösterdik. İlk trimesterde Down sendromu belirteçlerinin cinsiyetin etkisine göre düzeltilmesinde diğer bir engel ise bu haftalarda fetusların sadece %70-90'ına cinsiyet tayini yapılabilmesidir.(12,13)

Sonuç

Literatürdeki diğer veriler ve çalışmamızdan elde ettiğimiz sonuçlar bize, ilk trimester belirteçlerinin cinsiyete göre farklılık gösterdiğini ancak bunun klinik bir anlamı olmadığını düşündürmektedir.

Kaynaklar

1. Bindra R, Heath V, Liao AW, Spencer K, Nicolaides KH. One-stop clinic for assessment of risk for trisomy 21 at 11-14 weeks: a prospective study of 15 030 pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: 219-25.
2. Wapner R, Thom E, Simpson JL, Pergament E, Silver R, Filkins K, et al. First Trimester Maternal Serum Biochemistry and Fetal Nuchal Translucency Screening (BUN) Study Group. First-trimester screening for trisomies 21 and 18. N Engl J Med 2003; 349: 1405-13.
3. Chen M, Lam YH, Tang MHY, Lee CP, Sin SY, Tang R, Wong HS, Wong SF. The effect of ethnic origin on nuchal translucency at 10-14 weeks of gestation. Prenat Diagn 2002; 22: 576-8.
4. Drugan A, Weissman A, Avrahami R, Zamir R, Evans MI. Sonographic nuchal markers for Down syndrome are more common but less ominous in gestations with a male fetus. Fetal Diagn Ther 2002; 17: 295-7.
5. Nicolaides KH, Heath V, Cicero S. Increased fetal nuchal translucency at 11-14 weeks. Prenat Diagn 2002; 22: 308-15.
6. Brambati B, Macintosh MCM, Teisner B, Maguiness S, Shrimanker K, Lanzani A, Bonacchi I, Tului L, Chard T, Grudzinskas JG. Low maternal serum levels of pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) in the first trimester in association with abnormal fetal karyotype. Brit J Obstet Gynaecol 1993; 100: 324-6.
7. Eldar-Geva T, Hochberg A, deGroot N, Weinstein D. High maternal serum chorionic gonadotropin level in Downs' syndrome pregnancies is caused by elevation of both subunits messenger ribonucleic acid level in trophoblasts. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3528-31.
8. Spencer K, Ong CY, Liao AW, Papademetriou D, Nicolaides KH. The influence of fetal sex in screening for trisomy 21 by fetal nuchal translucency, beta-hCG and PAPP-A at 10–14 weeks of gestation. Prenat Diagn 2000; 20: 673-5.
9. Lam YH, Tang MHY, Lee CP, Sin SY, Tang R, Wong HS, Wong SF. The effect of fetal gender on nuchal translucency at 10-14 weeks of gestation. Prenat Diagn 2001; 21: 627-9.
10. Yaron Y, Wolman I, Kupferminc MJ, Ochshorn Y, Many A, Orr-Urtreger A. Effect of fetal gender on first trimester markers and on Down syndrome screening. Prenat Diagn 2001; 21: 1027-30.
11. Larsen SO, Wojdemann KR, Shalmi AC, Sundberg K, Christiansen M, Tabor A. Gender impact on first trimester markers in Down syndrome screening. Prenat Diagn 2002; 22: 1207-8.
12. Efrat Z, Akinfenwa OO, Nicolaides KH. First trimester determination of fetal gender by ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 305-7.
13. Whitlow BJ, Lazanakis MS, Economides DL. The sonographic identication of fetal gender from 11 to 14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1999; 13: 301-4.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1. Kız ve erkek fetusların test anındaki özelliklerinin karşılaştırılması (Ort ± SS veya n, %)*
	Tablo 2. Kız ve erkek fetusların birinci trimester tarama testi sonuçlarının karşılaştırılması (Ort ± SS)*