Osteogenesis imperfekta tip II’nin tanısında prenatal ultrason, postmortem radyografi ve otopsinin yeri - olgu sunumu

Amaç

Ölümcül bir iskelet displazisi olan osteogenezis imperfektanın, diğer mineralizasyon kusuruyla giden iskelet displazilerinden ayırıcı tanısını irdelemek ve tanıda ultrasonografi ile birlikte postmortem radyografi ve otopsi bulgularının önemini vurgulamak

Olgular

33 gebelik haftasında, G2 P1, 25 yaşında hasta, iskelet displazisi ön tanısıyla bir başka merkezden servisimize refere edildi Yapılan ultrasonografi tüm uzun kemiklerde kısalık, kafa kemiklerinde prob baskısıyla çökme, humerusta birden çok kırık ve polihidramniyos olduğunu gösterdi Aileye prognoz hakkında bilgi verildikten sonra gebelik sonlandırıldı Postmortem radyografi ve otopsi bulguları ile osteogenezis imperfekta tanısı konfirme edildi

Sonuç

Osteogenezis imperfektanın diğer mineralizasyon defekti ile seyreden hastalıklardan ayırıcı tanısı önemlidir ve bu amaçla mutlaka postmortem radyografi ve otopsi incelemesi yapılmalıdır

Anahtar Kelimeler

Osteogenesis imperfekta, prenatal tanı, ultrason, radyografi, otopsi

Giriş

Osteogenezis imperfekta tip 2, kollajen sentezinde anormallikle karakterize, ölümcül bir iskelet displazisidir. Görülme sıklığı 60.000 doğumda birdir. Olguların çoğu intrauterin ya da neonatal dönemde solunum sıkıntısı nedeniyle kaybedilir. İntrauterin dönemde tanısı, ultasonografide uzun kemiklerde ileri derecede kısalık, kafa kemiklerinde ultrason probunun baskısıyla çökme, kısa ve dar toraks ve çeşitli kemiklerde kırıkların varlığıyla konabilir. Son yıllarda daha erken dönemde, moleküler genetik yöntemlerle, Col1A2 genindeki defektin gösterilmesiyle de tanı konulabilmektedir. Ayırıcı tanıda ultrasonda veya radyografide mineralizasyon kusuruyla seyreden hipofosfatazya, akondrogenezis ya da diğer ölümcül iskelet displazileri düşünülmelidir

Olgular

25 yaşında G2P1 normal bir erkek çocuk sahibi olan hasta, gebeliğinin 33. haftasında iskelet displazisi ön tanısıyla servisimize başvurdu. Yapılan ultrasonografide tüm uzun kemikler %5 persantilin altında, el ve ayak kemiklerinin bazılarının görülmediği, prob baskısı ile kafa kemiklerinde çökme meydana geldiği, kafa içi yapılarının ekosunun arttığı, kemiklerin mineralizasyonun azaldığı, femurda ve humerusda angulasyon olduğu gözlendi (Şekil 1 ve 2). Toraks çapı ileri derecede azalmış, kardiyotorasik indeks ise kalp lehine artmıştı. Polihidramniyos belirgindi. Bu bulgularla klinik ve radyolojik olarak mineralizasyon defekti ile giden bir ölümcül iskelet displazisi olarak, konjenital osteogenesis imperfekta tip II, akondrogenezis ya da hipofosfatazya düşünüldü. Aile ile prognoz konuşulduktan sonra gebeliğin fetosid ile sonlandırılmasına karar verildi. Fetosid, kordosentez ile fetusa 5 µg fentanil, ardından yine kordon yoluyla 2 gr KCl verilerek gerçekleştirildi. Ardından misoprostol indüksiyonu ile gebelik sonlandırıldı. Doğum sonrası inspeksiyonda ve postmortem radyografide fetusun kafa kemiklerinin oksipital bölge dışında gelişmediği, toraksın ileri derecede kısa ve dar olduğu, ayrıca uzun kemiklerde çoğul kırıklar olduğu görüldü (Şekil 3). Humerus, femur ve kotlarda kırıklar mevcuttu (Şekil 4). Kemik mineralizasyonu ileri derecede azalmıştı, el ve ayaklarda bazı kemikler yoktu; kolumna vertebraliste platispondili (ince ve kelebek tarzı vertebra corpusu) vardı. Anne, baba ve ailenin diğer erkek çocuğunda, kanda non spesifik alkalen fosfataz düzeyleri normaldi. Otopside incelemesinde fetüsün haftasına göre düşük ağırlıkta, kafanın büyük ve yumuşak, yüzün küçük olduğu görüldü. Kafa açıldığında beynin oksipital kemik hariç diğer alanlarda ince, fibröz bir doku ile örtülü olduğu görüldü. Oksipital kemik ise düzensiz kıkırdak ve kemik alanları içermekteydi. Kostalarda kırık odakları olduğu düşünülen çok sayıda nodülarite dikkati çekti. Kostalardan ve deforme görünümdeki kol ve bacak kemiklerinden histolojik inceleme için alınan örneklerde kırık hattına uyan alanlarda kanama ve fibrin yanı sıra düzensiz kıkırdak adaları görüldü. Osteokondral bileşkedeki kondrositler olağan görünümdeydi. Diğer alanlarda bazofilik görünümlü, yer yer keçemsi kemiği anımsatan seyrelmiş, ince kemik trabekülleri izlendi. Kemik korteksinde de incelme dikkati çekti (Şekil 5). Oksipital kemikten alınan örneklerde ise düzensiz kıkırdak adaları ile içiçe geçmiş kemik alanları izlendi.

Tartışma

Osteogenesis imperfekta tip 2, intrauterin dönemde erken ultrasonografik bulgu vermesi nedeniyle 16-18. gebelik haftalarından itibaren tanınabilmektedir. Ultrasononografi ile prenatal tanısı mümkündür. Fakat mineralizasyon kusuru ile seyreden diğer konjenital iskelet displazilerinden ayırıcı tanısı, ortak fenotipik özellikler nedeniyle, postnatal dönemde bile çok zor olabilmektedir. Bu nedenle son yıllarda moleküler biyolojik incelemeler tanıya yardımcı olarak kullanılmaktadır. Vakaların çoğunda hastalığın ortaya çıkış sebebi COL1A2 genindeki yeni, dominant mutasyondur. Osteogenesis imperfekta tip II’nin en ağır ve en sık görülen tipi, tip II A’dır. Başlıca özellikleri, şiddetli mikromeli, azalmış toraks çapı ve kısa toraks boyu, azalmış mineralizasyon ve kemiklerde çok sayıda kırıklardır. Prenatal ultrasonda, kafa kemiklerinin mineralizasyon kusuruna sekonder olarak, falks serebri daha belirgin ve parlak görünmektedir (parlak falks belirtisi). Ayrıca vertebra korpuslarında platispondili mevcuttur. Osteogenesis tip II B ise değişen düzeylerde ölümcül olabilen ve femurda orta derecede kısalıkla karakterize, kostalarda kırıklar olabilmesine karşın, relatif olarak normal olduğu formdur. Osteogenesis imperfekta tip II C ise uzun kemiklerde orta derecede kısalıkla karakterizedir, uzun kemikler incedir ve kostalarda hafifçe bükülme vardır. Bizim olgumuz fenotipik ve radyolojik özellikleri ile Osteogenesis imperfekta tip II A’ ya uymakta idi. Osteogenesis imprefekta tip II’nin ayırıcı tanısında başlıca düşünülmesi gereken iki iskelet displazisi konjenital hipofosfatazya ve akondrojenesis tip 1’dir (Parenti-Fraccaro). Mineralizasyon defekti ile gitmeleri, dar toraks ve uzun kemiklerin ileri derecede kısa oluşu her üç iskelet displazisinde ortaktır. Yalnız ultrason bulgularına dayanarak her üç hastalığı prenatal dönemde ayırmak hemen hemen imkansızdır. Bu nedenle ayırıcı tanıda postmortem radyografi, otopsi ve histolojinin yeri çok önemlidir. Hipofosfatazyada toraks çevresi dardır, fakat toraks boyu normaldir. Akondrogenezis ve osteojenesis imperfekta tip 2’de ise toraks çevresinin dar olmasının yanı sıra, toraks boyu da kısadır. Ayrıca hipofosfatazyada kemiklerde kırık olabilmesine karşın sayıları daha azdır. Yine radyografi ya da otopsilerde saptanan, uzun kemiklerin ortasında, el veya ayak bileğinde görülebilen mahmuz benzeri kemik çıkıntısı hipofosfatazya için spesifiktir. Hipofosfatazyadan ayırıcı tanıda biyokimyasal testler de kullanılabilmektedir. Serum nonspesifik alkalen fosfataz ya da idrar da fosfoetanollamin seviyesi, hasta bireylerde olduğu kadar , fenotipik olarak normal taşıyıcı bireyleri ortaya çıkarmak açısından da kullanılabilmektedir. Bu olguda, hipofosfatzayadan ayırıcı tanıda kullanılan kriterler, anne, baba ve erkek kardeşin normal serum nonspesifik alkalen fosfataz seviyelerine sahip olmaları, mahmuz şeklinde kemiksi çıkıntıların olmayışı, ultrasonografide kemiklerde kırık düşündürecek dalgalı kontur ve ince görüntüden ziyade kallus formasyonuna sekonder kalınlaşmanın olması, toraks boyununun normal olması ve pelvis kemiklerinde normal mineralizasyondur. Akondrogenezis tip 1’den ayırıcı tanıda ise makrokrania ve deride katlantıların olmaması, ayrıca vertebra korpuslarında yoğunlaşmış mineralizasyon kusuru olmaması ve kırıkların varlığı kulanıldı Osteogenezis imperfekta başlıca kollajen sentezinde defekt ile karakterize bir hastalıktır. Kollajen yapımı hem azalmıştır, hem de yapılan az miktardaki kollajenin yapısında da anormallik sözkonusudur. Bunun sonucunda kolay kırılabilir kemikler gelişmektedir. Fetal ve aynı zamanda fatal formunda infant haftasına göre düşük ağırlıktadır. Deri yumuşak, ince, saçlar bol miktardadır. Kafa büyük, yüz küçüktür. Ekstermiteler kısa ve kıvrıktır. Kemik matriks yapımının en belirgin olarak defektli olduğu bölge bizim olgumuzda olduğu gibi kafa kemikleridir. Kafatası nonosseoz yapıda ya da küçük kemik adaları içermektedir. Bizim olgumuzda da oksipital bölgede makroskopik olarak içiçe geçmiş düzensiz kemik ve kıkırdak adaları gözlenmiştir. Mikroskopik olarak da bu bölgeden yapılan örneklemelerde keçemsi kemik ve kıkırdak doku adalarının düzensiz bir şekilde içiçe bulunduğu saptanmıştır. Diğer kafa kemikleri ise fibröz, nonosseoz dokudan oluşmaktadır. Uzun kemikler yanı sıra kostalarda da değişik iyileşme derecelerinde çok sayıda kırıklar mevcuttur. Böyle bir kliniğe sahip olgu canlı doğmuş olsa bile ancak birkaç hafta yaşayabilmektedir. Histolojik olarak özellikle uzun kemiklerde kemik korteksi oldukça incelmiş saptanmaktadır ve spongioz kemikte seyrek yerleşmiş, yine ince kemik trabekülleri gözlenmektedir. Kırık hattında genellikle aşırı bir kallus formasyonu gözlenmez, fibrin, kıkırdak ya da kemik oluşmu görülebilmektedir. Osteogenezis imperfektada gerçekte az ve defektif organik matriks yapımı olduğundan mineralizasyon da buna paralel olarak az olacaktır ve ultrasonografik olarak mineralizasyon azlığı olarak bulgu verecektir. Hipofosfatazyada ise gerçek bir mineralizasyon kusuru yanı sıra aşırı bir nonkalsifiye osteoid yapımı vardır. Osteokondral bileşkede kıkırdak alanı normalde olduğu gibi düzgün, keskin sınırlıdır. Bu görünüm hipofosfatazya ve akondogenezis tip I’den ayırıcı tanısında önemli bir bulgudur. Yine ostegenezis imperfektada epifiziel kıkırdak da normal görünümlüdür. Ancak sekonder ossifikasyon alanlarında kıkıdak doku anormal kollajen yapımı nedeniyle tam olarak ossöz dokuya dönemediğinden H&E kesitlerde bazofilik trabeküller olarak görünmektedir. Bu histopatolojik görünüm ostegenezis imperfekta tip II’yi desteklemektedir. Osteogenezis imperfekta alt tipleri arasında histopatolojik olarak farklılık yalnızca bulguların ciddiyeti ile ilişkilidir. Tip II en ağır formudur. Bizim olgumuzda da gerek klinik gerekse otopsi ve histopatolojik bulguların ağırlığı nedeniyle öncelikli olarak tip II düşünülmüştür.

Sonuç

Osteogenezis imperfekta tip 2 otozomal dominant yolla ve genellikle yeni mutasyonlarla geçerken, hipofosfatazya ve akondrojenesis tip 1 otozomal resesif yolla geçmektedir. Dolayısıyla genetik danışmanlık ve bir sonraki bebeğin etkilenme şansı açısından kesin tanı çok önemlidir. Bu olguda da kesin tanı konulduktan sonra aileye bu yönde bilgi verilmiştir.

Kaynaklar

1. Pilu G, Nicholaides KH. Diagnosis of fetal abnormalities The 18-23 week scan. London, Parthenon, 1999; 91-2 2. Rumack CM, Wilson SR, Charboneau JW. Diagnostic Ultrasound Vol
2. New York,Mosby, 1997; 1214—7
3. Goldstein DJ, Nichols WC, Mirkin LD. Short-limbed osteochondrodysplasi with osteochondral spurs of knee and elbow joints (spur-limbed dwarfism). Dysmorph Clin Genet 1987; 1: 12-6
4. Kousseff BG, Mulivor RA. Prenatal diagnosis of hypophosphatasia. Obstet Gynecol 1981; 57: 9-12
5. Bowerman RA. Anomalies of the fetal skeleton: sonographic findings. AJR 1995; 164: 973-9
6. Whitley CB, Corlin RJ. Achondrogenesis:New onsology with evidence of genetic heterogeneity. Radiology 1983; 148: 693-8

	Dosya / Açıklama
	Şekil 1. Ultrosongrafide humerusta angulasyon
	Şekil 2 Ultrasongrafide el,ön kol ve kafada hipomineralizasyon
	Şekil 3 Postmortom fetusun görünnümü
	Şekil 4 Posmortom radyografide kırıklar
	Şekil 5 Kostadan alınan örnekte bazofilik görünümü küçük ince kemik trabekülleri izleniyor. Periostal kortikal kemik yapımında azalma ve kırık battına uyan alanda kıkırdak adalar görülüyor.