Derin ven trombozu ve tekrarlayan gebelik kayıplarında faktör V Leiden ve metilentetrahidrofolat redüktaz C677T mutasyonları: iki olgu sunumu

Amaç

Faktör V Leiden ve termolabil metilentetrahidrofolat redüktaz, vasküler tromboz ve tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkili olduğu öne sürülen fonksiyonel genetik polimorfizmlerdir.

Olgular

Bu çalışmada, tekrarlayan gebelik kayıpları ve tekrarlayan derin ven trombozu olan bir olgu ile son gebeliğinde derin ven trombozu gelişen ve bir gebelik kaybı hikayesi olan diğer olguda Faktör V Leiden ve metilentetrahidrofolat redüktaz C677T gen mutasyonlarının heterozigot varlığını sunulmuştur

Sonuç

Bu iki klinik tabloya yaklaşımda genetik incelemenin tedavi edici ve profilaktik önemi vurgulanmaya çalışılmıştır

Anahtar Kelimeler

Faktör V Leiden mutasyonu, metilentetrahidrofolat redüktaz mutasyonu, venöz tromboz, tekrarlayan gebelik kaybı

Giriş

Faktör V (FV) Leiden ve termolabil metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR), vasküler tromboz ve tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkili olduğu öne sürülen fonksiyonel genetik polimorfizmlerdir (1). Tekrarlayan gebelik kayıpları üreme çağındaki kadınların %2'sini etkilemesine rağmen önemli bir obstetrik sorun olmaya devam etmektedir (2). Ancak %50'den azında etyolojik bir faktör ortaya konabilmektedir (3). Venöz tromboembolizm ise 1/1500 oranda görülmekle birlikte, gebelik ve püerperal dönemde mortalite ve morbitidenin en önemli nedenlerinden biridir (4,5). Venöz tromboemboli, hemostazda rol alan düzenleyici proteinlerdeki edinsel veya kalıtsal değişimler sonucu gelişir (5). Trombofili olarak adlandırılan kalıtsal nedenler arasında protein S, protein C ve antitrombin IIII eksikliği; aktive protein C rezistansı; FV Leiden, metilentetrahidrofaolat redükdaz (MTHFR) C677T gen mutasyonları sayılmaktadır (6). Faktör V Leiden ve MTHFR mutasyonları gibi trombofilik durumların ciddi ve tekrarlayan gebelik komplikasyonlarına artmış bir eğilim oluşturması olasıdır (7). Bu çalışmada, tekrarlayan gebelik kayıpları ve tekrarlayan derin ven trombozu olan bir olgu ile son gebeliğinde derin ven trombozu derin ven trombozu gelişen ve bir gebelik kaybı hikayesi olan diğer olguda FV Leiden ve MTHFR-C677T gen mutasyonlarının heterozigot varlığını sunulmaktadır.

Olgular

Olgu 1
32 yaşında, G2P0A1, 33 haftalık gebeliği olan hasta, 15 gün önce başlayan sol bacakta ağrı ve şişlik nedeniyle kliniğimize başvurdu. Derin ven trombozu ve tromboflebit ön tanısıyla hospitalize edilen hastanın özgeçmişinde, 8 haftalık gebelik kaybı dışında bir özellik yoktu. Obstetrik ultrason muayenesinde son adet tarihi ile uyumlu, anomalisi olmayan, canlı, tekiz fetus izlendi. Bacak venöz Doppler ultrason incelemesinde, sol bacakta femoral vene kadar uzanan trombus saptandı. Seftriakson 1 gr.2x1 i.v ve natroparine kalsiyum 0.3 ml. 2x1 s.c. tedavi başlandı.
Otuzsekicinci gebelik haftasında, primipar makat gelişi nedeniyle sezaryan uygulanan hastada canlı, 48 cm., 3650 gr. erkek bebek doğurtuldu. Postpartum 1 ay natroparine kalsiyum 0.6 ml. 1x1 s.c alan hastanın tedavi sonrası kontrol Doppler ultrasonunda yüzeyel ve derin femoral venlerin lümenleri açık olarak izlenmiştir.

Olgu 2

38 yaşında, G6P3A3 olan ve tekrar gebelik planlayan olgumuzun obstetrik anamnezinde üç yıl içinde üç düşük sonrası üç doğum yaptığı saptanmıştır. Sekiz yıl önce ikinci gebeliği sırasında ve dört yıl önce üçüncü doğum sonrası postpartum beşinci günde sol bacağında iki defa derin ven trombozu gelişen hastanın bundan 4 ay önce sol kolunda derin ven trombozu saptanmıştır. Tekrar gebelik planlayan olgumuz şu anda günde tek doz aspirin kullanmaktadır. Olguların koagulasyon profillerinin incelemesinde, herhangi bir sorun saptanmamıştır (Tablo 1). Her iki olgumuzda da FV Leiden ve MTHFR-C677T gen mutasyonları araştırıldı. Periferik venöz kandan NaCl yöntemi ile DNA izolasyonları yapıldı. Faktör V gen bölgesi için Primer 1 (TGC CCA GTG CTT AAC AAG ACC AA) ve Primer 2 (TGT TAT CAC ACT GGT GCT AA), MTHFR gen bölgesi için Primer 1 (TGA AGG AGA AGG TGT CTG CGG GA) ve Primer 2 (AGG ACG GTG CGG TGA GAG TG) kullanılarak adı geçen bölgeler polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) tekniği ile çoğaltıldı. Polimeraz zincir reaksiyonu ürünlerine, FV gen bölgesi için Mnl I ve MTHFR gen bölgesi için Hinf I restriksiyon enzimleri kullanılarak uygun şartlarda kesim uygulandı. Kesim ürünleri, poliakrilamid jele yüklenerek incelendi. Analiz sonucunda olgularımızın FV Leiden ve MTHFR-C677T mutasyonlarını heterozigot olarak taşıdığı tespit edildi.

Tartışma

Gebelik, fibrinolitik sistem ve koagulasyon sisteminde bir takım değişiklere neden olmaktadır. Koagulasyon faktörlerinden faktör I, II, VII, VIII, IX ve XII seviyelerinde artış olurken, protein S ve fibrinolitik kapasitede azalma sözkonusudur (8). Böylece oluşan hiperkoagülasyon, derin ven trombozuna eğilimi arttırmaktadır. Venöz tromboembolinin sık görülen genetik nedenleri arasında aktive protein C rezistansı sayılmakta ve bu olguların %95'inden FV Leiden mutasyonu sorumlu tutulmaktadır (1).
Faktör V Leiden mutasyonu, protein C'nin antikoagülan etkisini engeller ve koagülasyon sisteminin prokoagülan yönde değişmesine neden olarak tromboza olan eğilimi arttırır (9). Faktör V Leiden mutasyonuna bağlı aktive protein C rezistansının, gebelikte tromboz riskini arttıran en önemli faktör olduğu kabul edilmektedir. Ayrıca Faktör V genindeki mutasyonun preeklampsi, intrauterin gelişme geriliği, ikinci ve üçüncü trimester intrauterin fetal kayıp, plasental infarkt, plasenta dekolmanı, tekrarlayan gebelik kayıpları gibi obstetrik patolojilerden de sorumlu olduğu öne sürülmektedir (3,5,10-13). Faktör V Leiden; FV geninin 10. ekzonundaki 1691. pozisyonundaki guanin (G) yerine adenin (A) geçmesi sonucu meydana gelen, otozomal dominant geçişli bir mutasyondur.
Faktör V Leiden genotip prevelansı toplumlar arası değişkenlik göstermektedir (5). En yüksek prevalansın olduğu Avrupa'da sağlıklı kişiler arası oran %2-11 olarak bildirilmiştir (5). Ancak FV Leiden ekspresyonunun en önemli klinik belirleyicisi genotip (homozigot ve heterozigot) ve başka genetik risk faktörleriyle birlikteliktir. Bazı çalışmalarda, FVL mutasyonunu heterozigot taşıyan gebe kadınlardaki venöz tromboemboli riskinin 8 kat, homozigot taşıyıcılarda ise 100 kat arttığı ileri sürülmektedir (14). Heterozigot pozitif ekspresyon saptanmasının tromboz riskini belirgin oranda arttırdığına dair raporlar vardır (15,16). Metilentetrahidrofolat redüktaz, homosistein metabolizmasında kritik rol oynar (1). Homozigot taşıyıcılarda hiperhomosisteinemi gelişip venöz tromboemboliye ve açıklanamayan erken gebelik kayıplarına eğilim artmıştır (1,2,7). Metilentetrahidrofolat redüktaz-C677T mutasyonu, MTHFR genin 677. pozisyonundaki sitozin (C) bazının, timin (T) bazına transisyonundur. Faktör V Leiden ve MTHFR mutasyonları ile ilgili çok çeşitli çalışmalar vardır.
Faktör V Leiden mutasyonu taşıyıcılığının tromboz gelişme riskinden daha yüksek olması, komplikasyon gelişmesinde diğer risklerin de etkili olduğunu düşündürmektedir. Hem FV Leiden hem de MTHFR mutasyonu sık olduğundan ikisinin birlikteliğini araştıran çalışmalar yapılmıştır. İki mutasyonun birlikteliğinin tromboz riskini ciddi oranda arttırdığı bildirilmiştir (1,17-19). Sunduğumuz olguların, koagulasyon profillerinin normal olduğu, ancak FV Leiden ve MTHFR-C677T mutasyonlarını heterozigot olarak taşıdığı belirlendi.
Venöz tromboembolism ve tekrarlayan gebelik kayıpları multifaktöriyel ve multigenik durumlardır. Özellikle gebelik gibi birçok risk faktörünün söz konusu olduğu bir durumda daha da önem kazanırlar. Genetik etyolojik faktörler arasında gösterilen FV Leiden ve MTHFR C677T mutasyonları ile ilgili çalışmalar çelişkilidir. Ancak geniş ve prospektif seriler konuyu aydınlatacaktır.

Sonuç

Derin ven trombozu ve ona bağlı gelişen tromboemboli ile tekrarlayan gebelik kayıplarına yaklaşımda klinik açıdan belirlenmesi gereken, hangi kişilerin FV Leiden ve MTHFR-C677T mutasyonları açısından incelenmesi gerektiği, tanıda kullanılacak metodun tanımlanması, etkilenmiş kişi ve aile üyelerinde tedavi edici ve profilaktik yaklaşımın belirlenmesidir.

Kaynaklar

1. Murphy R.P, Donoghue C, Nallen RJ, et al. Prospective evaluation of the risk conferred by factor V Leiden and thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in pregnancy. Athero Throm Vasc Biol 2000; 20: 266-9
2. Dilley A, Benito C, Hooper WC, Austin H, Miller C, El-Jamil M, et al. Mutations in factor V, prothrombin and MTHFR genes are not risk factors for recurrent fetal loss. J Matern Fetal Neonatal Med 2002; 11: 176-82
3. Cleary-Goldman J, Nakhuda GS, Zimmermann RC, Sauer MV. The role of factor V Leiden mutation in recurrent pregnancy loss. J Am Med Womens Assoc 2003; 58: 165-72
4. Lindqvist P. Thrombotic risk during pregnancy: a population study. Obstet Gynecol 1999; 94: 595-9
5. Hooper WC, Evatt BL. The role of protein C resistance in the pathogenesis of venous thrombosis. Am J Med Sci 1998; 316: 120-8
6. Goldhaber SZ. Epidemiology of pulmonary embolism and deep vein thrombosis. In: Bloom AL, Thomas DP (Eds). Haemostasis and Thrombosis. Edinburgh, Churchill Livingstone; 1993; p:327-33
7. Abbate R, Sofi F, Gensini F, Fatini C, Sticchi E, Fedi S. Thrombophilias as risk factors for disorders of pregnancy and fetal damage. Pathophysiol Haemost Thromb 2002; 32: 318-21
8. Andres RL, Miles A. Venous thromboembolism and pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2001; 28: 613-30
9. Bertina MR, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369: 64-7
10. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognised mechanism characterised by a poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: 1004-6
11. Yılmazer M, Kurtay G, Sonmezer M, Akar N. Factor V Leiden and prothrombin 20210 G-A mutations in controls and in patients with thromboembolic events during pregnancy or the puerperium. Arch Gynecol Obstet 2003; 268: 304-8
12. Pauer HU, Voigt-Tschirschwitz T, Hinney B, Burnfield P, Wolf C, Emons G, et al. Analyzes of three common thrombophilic gene mutations in German women with recurrent abortions.Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82:942-7
13. Ament L. Factor V Leiden: a review of the literature. J Perinat Neonatal Nurs 2003; 17: 190-5
14. Lindvist PG, Svensson PJ, Dahlback B, Marsal K. Factor V Q506 mutation (activated protein C resistance) associated with reduced intrapartum blood loss - a possible evolutionary selection mechanism. Throm Haemost 1998; 79: 69-73
15. Bremme K, Östund E, Almqvist I, Heinonen K, Blomback M. Enhanced thrombin generation and fibrinolytic activity in normal pregnancy and puerperium. Obstet Gynecol 1992; 80: 132-7
16. Akar N, Akar E, Akçay R, Avcu F, Cin S. Effects of methylenetetrahydrofolate reductase 677 C-T, 1298 A-C, and 1317 T-C on factor V 1691 mutation in Turkish deep venous thrombosis patients. Thromb Res 2000; 97: 163-7
17. Mandel H, Brenner B, Berant M, Rosenberg N, Lanir N, Jakobs C, et al. Coexistence of hereditary homocystinuria and factor V Leiden: effects on thrombosis. N Eng J Med 1996; 763: 334-9
18. Abbate R, Sofi F, Gensini F, Fatini C, Sticchi E, Fedi S. Thrombophilias as risk factors for disorders of pregnancy and fetal damage. Pathophysiol Hemost Thromb 2002; 32: 318-21
19. Federmen DG, Moriarty JP, Kravetz JD, Kirsner RS. Thrombosis: new culprit in an old disorder. Panminerva Med 2002; 44:107-13

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1. Olguların laboratuar sonuçları