Ağır preeklamptik gebelerin immünolojik yönden değerlendirilmesi

Amaç

Mart 1998 ile Kasım 1998 tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum kliniğine başvuran; 20 kontrol ve 20 ağır preeklamptik olmak üzere toplam 40 hastanın immünolojik yönden değerlendirilebilmesi için total IgG, IgM, ASO, CRP, C3c ve RF değerlerine bakıldı. Postpartum 15 günden sonra aynı değerlere tekrar bakıldı. Kontrol grubu normal doğum için gelmiş miadındaki sağlıklı gebelerden oluşturuldu. Sonuçlar karşılaştırıldığında hem kontrol grubu ile prepartum ağır preeklamptik gebeler, hemde prepartum ve postpartum ağır preeklamptik gebeler arasında yukardaki değerler gözönüne alındığında anlamlı bir farklılık bulunamadı (p>0.05).Bu tür immünolojik bir araştırmanın yapılabilmesi için, ELİZA yöntemi ile parametrelerin değerlendirilmesi gerekmektedir.

Yöntem

Mart 1998 ile Kasım 1998 tarihleri arasında Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde 20 ağır preeklampsi, 20 kontrol grubu olmak üzere toplam40 hasta bu çalışmaya dahil edildi. Hastaların immünolojik yönden değerlendirilebilmesi için maternal serumda total IgG,IgM,ASO ( Antistreptolisin O),CRP ( C reaktif protein),C3c ( Komplman 3c) ve RF (Romatoid faktör) seviyelerine bakıldı.

Bulgular

Ağır preeklamptik hastalar ile kontrol grubu arasında yaş, gravida, parite,gebelik haftası yönünden anlamlı bir farklılık yoktu. Preeklamptik gebelerin yaşlan 17-39 (ortalama 25.3), kontrol grubunun 18-38 (ortalama 24.6) idi. Preeklamplik hastaların gebeliği 29-39 hafta arasında (ortalama 34 hafta 6 gün), kontrol grubunun gebeliği 34-40 hafta arasında (ortalama 37 hafta 1 gün) idi.

Sonuç

İmmun mekanizmanın, preeklampsinin patogenezinde rol oynadığı düşünülmekte ancak daha spesifik çalışmalarla ve özellikle ELİZA yöntemi ile değerlendirilmesi gerekmektedir

Anahtar Kelimeler

Ağır Preeklampsi, İmmünoloji.

Giriş

Gebelik toksemisi gebeliğin yirminci haftasından sonra veya erken puerperal dönemde ortaya çıkan vasküler bozuklukla giden bir seri durumdur. Bu durum hipertansiyon, ödem ve proteinüri ile karakterizedir. Hipertansiyon gebeliğin sık komplikasyonlarından biri olup maternal ve fetal morbidite ve mortalitenin önemli sebeplerinden birisidir.1 2 3 Yapılan yoğun çalışmalara rağmen preeklampsi ve eklampsinin etyolojisi hala bilinmemektedir. Son zamanlarda endotel hücre hasarı4, tromboksan-prostasiklin metabolizmasındaki değişimler5 ve Mg-Ca dengesindeki değişimlerin rolü olduğu gösterilmiştir. Tromboksan-prostasiklin metabolizmasındaki değişimlerin tedavi edilmesi için farmakolojik ajan (düşük doz aspirin) uygulaması ile preeklampsinin önlenmesi ve insidansının azaltılması için çalışmalar yapılmıştır ve hala yapılmaktadır.6
Preeklampside en çok üzerinde durulan konular; iskemi sonucunda uteroplasental dokudan maternal sirkülasyona salınan komponentlerdir. Maternal sirkülasyona mediatörler, Agll, yağ asitleri, peroksidazlar, lipit peroksidazlar, anti-oksidanlar, enflamatuar sitokinler ve lökositler salınmaktadır.
Preeklampsinin etyopatogenezinde esas sorun vazospazmdır. Artan vazokonstrüksiyon matemal hipertansiyona neden olmakla beraber, uteroplasental kan akımını da düşürmektedir. Vazospazma bağlı olarak renal plazma klirensi ve serabral kan akımı azalmaktadır. Periferik vasküler direncin artmasına bağlı intravasküler sıvı doku aralığına kaymakta ve çeşitli visseral organlardaki hasar nedeniyle hipoproteinemi, artmış transaminaz seviyeleri, pıhtılaşma değişimleri ortaya çıkmaktadır. Tüm bunların sonucu olarak preterm doğumların insidansı, İntrauterin gelişme geriliği (İUGR), yeni doğan mortalite ve morbiditesi artmaktadır.7
Patogenez, vasküler endotelyal hasar ile ilgilidir. Vasküler endotelyal hücrelerin hasarının önemli rol oynadığına dair kuvvetli deliller vardır. Endotel hasarının sebebi bilinmemekle beraber immün sistemin aktivasyonundan kaynaklandığı düşünülmektedir. Vasküler endotel antikorların vaskülite yol açtığı ifade edilmiş ve preeklampsinin patogenezinde rol oynadığı gösterilmiştir. Çalışmalarda anti endotelyal hücre antikorlarının preeklampside varlığı saptanmıştır.8

Yöntem

Preeklampsi, Uluslararası Hinertansiyon Skorlama Kuruluşu tarafından belirtilen kriterler baz alınarak tariflendi. Aşağıdaki klinik ve laboratuvar bulgulara sahip hastalar Ağır Preeklamptik olarak kabul edildi:
1. Tansiyon arteryalin 160/110 mm.Hg'dan yüksek olması,
2. Ödemin 3 pozitif (+++) veya 4 pozitif (++++) olması,
3. 24 saatlik idrarda 5 gramdan fazla protein tespit edilmesi.
Kontrol grubu; Gebeliği 36-40 hafta arasında olan ve normal doğum için yatırılan hastalardan oluşturuldu. Tansiyon yüksekliği olan, bilinen bir immünolojik hastalığı bulunan, gebelik süresince herhangi bir hastalık geçirmiş olanlar çalışma dışı bırakıldı. Ağır preeklamptik hastalar yukardaki kriterlere göre değerlendirilip çalışmaya dahil edildi. Tedaviye başlanmadan önce hastalardan kanları alınarak hemen laboratuvara gönderildi. Aynı hastalardan kontrol amacıyla en erken doğumdan 15 gün sonra tekrar kan alınarak laboratuvar değerlendirilmesi yapıldı. Gönderilen kanlar biyokimya laboratuvarında Behring Nephalometer 100 ile çalışıldı.
Doğum yapan hastaların kontrole geldiklerinde tansiyon arteryalleri tekrar ölçüldü. Tansiyon yüksekliği devam eden hastalar kronik hipertansiyon olarak değerlendirildi ve çalışma dışı bırakıldı. İstatiksel değerlendirmede ki kare ve Mann Whitney-U testi kullanıldı.

Bulgular

Preeklamptik hastaların ikisinde IgG seviyesi normalin üstünde bulundu ve bu iki hastanın postpartum kontrol değerlerinden biri normale dönerken diğeri yüksek düzeyde kaldı. Ancak bu fark anlamlı değildi. Kontrol grubunda IgG seviyesi sadece bir hastada yüksek bulundu.
Preeklamptik hastalar ile kontrol grubu arasında IgG seviyeleri açasından anlamlı bir fark bulunamadı (p>0.05).
Preeklamptik grubun IgM seviyeleri prepartum dönemde ve kontrol ölçümlerinde normal olarak bulundu. Ancak kontrol grubunda iki hastada IgM seviyesi yüksek, bir hastada normalden düşük değerde bulundu.Yine IgM açısından iki grup arasında anlamlı bir fark bulunamadı (p>0.05).
ASO değerleri preeklamptik grupta toplam 5 hastada yüksek bulundu ve postpartum dönemde bu yükseklik devam etti. Kontrol grubunda ise ASO değeri toplam 4 hastada yüksek bulundu. Gruplar arasında ASO değeri açısından anlamlı bir fark yoktu (p>0.05).
CRP değerleri, preeklamptik hastaların toplam 7'sinde prepartum dönemde yüksek iken; postpartum dönemde sadece bu hastaların 4'ünde yüksekliği devam etti. Diğer üçünde normal değerlere indi. Ancak bu da istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Kontrol grubunda ise sadece 6 hastada CRP değeri yüksek bulundu. Yine preeklamptik grupla aralarında anlamlı bir fark bululmadı (p>0.05). C3c seviyeleri ise tüm çalışılan hastalarda yüksek olarak bulundu, ve gruplar arasında istatistiksel olarak anlam ifade etmedi (p>0.05).
RF preeklamptik hastaların birinde hem prepartum, hem postpartum dönemde yüksekti. Yine kontrol grubunda bir hastada RF normalin üzerinde bulundu. Gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05).

Tartışma

Yapılan çalışmalarda preeklamptik hastaların etyopatogenezinde immünolojik faktörlerin rol oynadığı birçok defalar gösterilmiştir. Bu hipotez birçok epidemiyolojik gözlemle ve preeklamptik hastaların daha çok ilk gebeliklere rastgelmesinden çıkarılmıştır.
Preeklampsi ve eklampsinin vasküler patofizyolojisi uzun yıllardır araştırılmaktadır. İmmün mekanizmaların preeklampsinin patogenizinde önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Birçok araştırmacı preeklampsili kadınların humoral immun sisteminde değişiklikler bulmuştur. Bu değişikliklerden immün kompleksler araştırılmıştır. Histolojik çalışmalarda preeklamptik hastaların vasküler endotelyumdaki morfolojik özelliklerin karakteristik değişimleri gösterilmiştir.9
Yapılan çalışmalarda, immün kompleksin antikorun Fc reseptörüne bağlanması ile oluştuğu kanıtlanmıştır.10 Immunofloresan teknikte preeklamptik kadınların renal hücre kültürlerinde, renal arterioler endotelyumda IgG antikorları gösterilmiştir. Immuofloresan ile preeklamptik renal dokunun Ig depozitleri, fibronektin, C1q (Kompleman 1q) ve C3 glomerüllerde görülmüştür.11 Preeklamptik kadınların plasental yataklarında akut allograft reaksiyonuna benzer histolojik değişiklikler görülmüştür. Bu hipotez pek çok epidemiyolojik gözlemle de uyumludur.
Preeklampsinin primigravidalarda, kollagen doku hastalığı olan hastalarda daha fazla görüldüğünden dolayı; immünolojik kompenentinin olduğu düşünülmektedir.
Çalışmalarda, normal gebe kadınlarla ağır preeklamptik kadınlardan alınan serum örneklerinden faydalanılarak insan umblikal ven endotel hücrelerine IgG ve IgM bağlanmasının preeklamptik olanlarda artmış olduğu ELİZA yöntemiyle gösterilmiştir. Preeklamptik kadınların %50'sinde, normal gebelerin %15,4'ünde IgG ve IgM'in endotel hücrelerine bağlandığı gösterilmiştir. Ayrıca normal renal kortikal dokunun preeklamptik kadınlardan alınan serum ile karşılaştırılmasında immunofloresan boyama yöntemi ile bakıldığında anti-vasküler endotel antikoru pozitif olan hastalarda IgG'nin arteriollere bağlanmasının artmış olduğu gösterilmiştir.12
Anti-kardiolipin ve fosfotitilserin'e karşı IgM ve IgG antikor seviyelerinin üçüncü trimestirdeki preeklamplik kadınlarda kontrol grubuna göre yüksek olduğu bulunmuş, anti-fosfolipit antikorların bazı preeklamptik kadınlarda patolojik rolünün olabileceği düşünülmüştür.
Yapılan çalışmalarda immun komplekslerin endotel hücre hasarına katılabileceği araştırılmış ve Western Blotting yönetimiyle spesifik bir endotel hücre antijeni tespit edilememiş, ancak daha sensitiv olan ELİSA yöntemi kullanılarak yapılan çalışmalarda antiendotel hücre antikorlarının ağır preeklamptik kadınlarda daha yüksek olduğu gösterilmiştir.
Yine başka çalışmalarda anti-fosfolipit antikor ve lupus antikoagülan antikorun preeklamptik gebelerde pozitif olduğu gösterilmiştir. Genellikle kabul edilen bu antikorların prostasiklin yapımını inhibe ederek endotel hücrelerini bozduğu, prokoagülan yapımını artırdığı ve endotel hücre fonksiyonunu hasara uğrattığı gösterilmiştir. Prostasiklin sentezi inhibe olunca vazokonslrüksiyon meydana gelmekte pressör ajanlara karşı sensitivite artmakta ve klinik olarak bariz hastalık ortaya çıkmadan önce koagülasyon faktörlerinde aktivasyon oluşmaktadır.13 Endotel hücre hasarı arttıkça vazodilatatör ajan sentezi düşmekte, endojen antikoagülan sentezi azalmakta, kan prokoagülan yapımı artmakta ve sonuçta preeklampsi ortaya çıkmaktadır. Bu hipotezi destekleyen bulgu fıbronektinin artmasıdır. Çünkü fibronektin endotel hücrelerinden salgılanmaktadır. Preeklampsiye özel morfolojik bulgu glomerüler endotelyozistir ve bu endotelyal hücre hasarı ile oluşmaktadır.
Rappaport ve arkadaşları (11) ile Taylor ve arkadaşları (8) yapmış oldukları çalışmalarda spesifik IgG, IgM, C3c seviyelerinin maternal serumda yüksekliğini ve özellikle istatistiksel olarak anlamlı çıkan sonuçlarla immun sistemin aktive olduğunu Ağır Preeklamptik hastalarda göstermişler; Ancak bu durumun ASO, CRP, RF değerlerine çok fazla yansımadığını gözlemişlerdir. Bu durum preeklampsinin daha çok Kollajen Doku Hastalığı olan gebelerde görülmesiyle çelişmektedir. Daha duyarlı ELİZA yöntemi ile tetkikler yapıldığı taktirde sonuçlar daha anlamlı çıkmaktadır.

Sonuç

İmmun mekanizmanın, preeklampsinin patogenezinde rol oynadığı düşünülmekte ancak daha spesifik çalışmalarla ve özellikle ELİZA yöntemi ile değerlendirilmesi gerekmektedir. Bu değerlendirmelerin hücresel düzeyde ve dokulara karşı oluşan özel antikorlarla detaylı bir şekilde yapılması istatistiksel olarak daha anlamlı sonuçlar verecektir.

 

Kaynaklar

1.Zuspan FP; Chronic Hypertension in Pregnancy. Clin. Obstet. Gynecol. 1984; 27, 854.
2.Turnbull AC; Maternal Mortality and Current Trends, in: Sharp F. Symonds EM,eds., Hypertension in Pregnancy, IthacaNY: Perinatology Press. 1987, 135.
3.Mac Gillivray I; Preeclanısia: The Hypertensive Disease of Pregnancy . WB Sounders, Philadelphia.1983; 17.
4.Satter N, Gavv A, Packard CJ, Greer I A; Potential Pathogenic Roles of Aberrant Lipoprotein and Fatty Acid Metabolism in Preeclampsia.Br. J. Obstet. Gyneacol. 1996; 103,460-464.
5.Koullapis EN, Nicholaides KH; Plasma Prostonaids in PIH. Br. J. Obstet. Gynecol. 1982; 89,617-621.
6.CLASP Colloborative Group, CLASP; A Randomised Trial of Low Dose Aspirin For The Prevention and Treatment of Preeclampsia Among 9364 Pregnant Women. Lancet. 1994; 343, 619-629.
7.Salameh WA Mastrogiannis S; Maternal Hyperlipidemia in Pregnancy. Clin. Obstet. Gynecol. 1994; 37, 66-77.
8.Taylor RN, Christianne JM, Yong KC, Kee-Hak L; Circulating Factors as Markers and Mediators of Endothelial Celi Dysfunction in Preeclampsia. Seminars in Reproductive Endocrinology, 1998; 16/1,18-28.
9. Lorentzen B, Töre H; Plasma Lipids and Vascular Dysfunction in Preeclampsia. Seminars in Reproductive Endocrinoîogy, 1998; 16/1,34-38.
l0.Roberts JM; Endothelial Dysfunction in Preeclampsia. Seminars in Reproductive Endocrinology. 1998; 16/1,5-13.
11.Rappaport VJ, Hirata G,Yap HK, Jordon SC; Anti-vascular Endothelial Celi Antibodies in Severe Preeclampsia. Am. J. Obstetric. Gynecoiogy. 1990; 162/1, 138-145.
12. Bilgehan H; Genel Mikrobiyoloji ve Bağışıklık Bilimi. Bilgehan Basımevi. Bornova-İzmir. 1984; 432.
13. Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA,Mclaughlin MK; Preeclampsia: An Endothelial Cell Disorder. Am. J. Obstetric. Gynology. 1989; 161/5, 1200-1204.