Uterin anomali ile birlikte lupus antikoagulant pozitif antifosfolipid sendrom olgu sunumu

Amaç

Onbir tane düşüğü olan ve yapılan habituel abortus tetkiklerinde, uterus arkuatus ve antifosfolipid sendromu tanısı konulan bir olgu sunuldu. Olgu, düşük doz aspirin, heparin ve prednizolon uygulanılarak takip edilen iki gebeliğinde de miadında sağlıklı çocuklar doğurdu. Bu olgudan hareketle habituel abortus da antifosfolipid sendrom ve tedavisi tartışıldı.

Olgular

B.Ç., 25 yaşında, Gebelik 13, parite 2, abort 11 (Hepsi 8 haftadan küçük olan) Adet düzeni: 27 günde bir 5 gün süren ve her gün 4-5 petlik kanaması olmakta.

Sonuç

Vakada lupus antikoagulantın suprese etmekte düşük doz heparin ve düşük doz aspirin tedavisinin, steroid ve düşük doz aspirin tedavisinden üstün olduğunu gözlemledik.

Anahtar Kelimeler

-

Giriş

Habituel abort obstetride etyolojisi en geniş hastalıklardan birisidir. Etyolojik faktörler; genetik etkenler, çevresel etkenler, endokrin etkenler, anotomik etkenler, infeksiyöz etkenler, immünolojik etkenler ve ideopatik olarak gruplanır. İmmünolojik etkenler otoim-münite ve alloimmünite olarak iki gaıpta incelenir (1).
Otoimmünite grubunda antifosfolipid sendrom bulunur. Genel obstetrik popülasyonda antifosfolipid sendromunun oranı %l-4 tür (2,3,4).
Habituel abortus insidansı yapılan çalışmalarda %8- 42 arasında olduğu bildirilmiştir (5,6,7).
Antifosfolipid sendrom pirimer (8) ve sekonder (9, 10) olarak ikiye ayrılır, primer tipte sendroma eşlik eden başka bir hastalık yokken sekonder tipte ise sistemik lupus eritamatosus ve diğer konnektif doku hastalıklarıyla birlikte görülür (8, 9, 10).
Primer tip genellikle kazanılmış immünite şeklinde görülürken konjenital görülen tipinde olduğu bildirilmiştir (12, 12).
Uterus anomalileri özellikle ikinci trimestr abortlarına neden olmakla birlikte ilk trimestr abortlaranada neden olablir (1,35). Habituel abortlarda %12-15 oranında uterus anomalisi gözlenir (1).
Müllerian uterus anomalileri, intaruterin sineşiler, dieltilstilbestrol kullanımı ile ilgili anomaliler tekrarlayan abortus nedenleridir. Bunların içinde tekrarlayan abortların en sık etkeni olarak septalı uterus bilinmektedir (36).

Olgular

B.Ç., 25 yaşında, Gebelik 13, parite 2, abort 11 (Hepsi 8 haftadan küçük olan)
Adet düzeni: 27 günde bir 5 gün süren ve her gün 4-5 petlik kanaması olmakta.
Alışkanlıkları: Sigara ve alkol kullanmıyor.
Mesleği: Ev hanımı.
Özgeçmişi: Hatırladığı önemli bir hastalığı yok.
Genel fizik muayene: Sistemik muayenesinde bir özellikle bulunamadı.
Hasta 1989 yılında 3 tane abort yapma şikayeti ile başvurduğunda habituel abort olarak değerlendirilerek anemnez ve fizik muayeneden sonra tetkiklere başlandı. Hastanın kendisine ve eşine kromozom analizi yapıldı. B. Ç.'nin kromozom analizi 46 XX, eşinin kromozom analizi 46 XY olarak bulundu. Yapılan HLA tetkikinde B.Ç.'nin HLA bulguları hLA,Al, HLA-B17, HLA-BW57, HLA-BW4, HLA-DR4, HLA-DRW53 iken eşinin HLA bulguları HLA-A11, HLA-B5, HLA-B51, HLA-BW4, HLA-DR3, HLA-DRW52 olarak bulundu. Sadece HAL-BW4 olarak bulundu.
Servikal kültürlerde mycoplazma, üroplazma, klamidya açısından üreme olmadı. Rutin biokimyasal tetkikleri, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri, prolaktin ve TSH dahil istenilen hormon profili normal olarak bulundu. (Homoglobin: 12,6 g/dl; Hemotokrit: 39,6; trombosit: 361000; Lökosit: 4800; AKŞ: 75 mg/dl; SGOT: 15U/1; SGPT: 14 U/I; Üre: 18 mg; kreatinin: 1 mg; prolaktin 22ng/ml, TSH: 0,8)
Geç luteal alınan endometriel biopsi damardan zengin myomatöz hiperplazi olarak bulundu. ANA negatif, LE hücresi negatif, Anti DNA negatif, rubella Ig M Negatif, CMV Ig M negatif, HSV Ig M negatif, toksoplazma negatif, TPHA negatif, HBs ag negatif olarak bulundu. 1990 yılında hasta histerosalpingografi yapılana kadar 6 tane abort yapmıştı. Yapılan Histerosal-pingografide: Uterus arcuatus, sag korn alt kenarında irregülarite ve kısmi striktür, servikal kanalda adhezyonlar gözlendi. Tubalardan düzenli geçiş vardı.
Bu bulgular Histeroskopi ile teyit edildi ve edhezyonlar açıldı.
Hastaya 1990 yılında strassman operasyonu yapıldı. Operasyon sonrası dönemde hasta 1994 yılına kadar 4 abort daha yaptı.
Hastaya yapılan anticardioloipin ab Ig G Negatif, Ig M Negatif; Antifosfotidil serin ab Ig G Negatif, IgM negatif olarak bulundu. Protrombin zamanı 12 saniye (Normali 11-15 saniye) olarak bulundu. Yapılan Parsiyel tromboplastin zamanı tetkiki 63 saniye olarak bulundu. Tekrarlayan aPTT tetkiklerinde 65, 70, 6l gibi benzer rakamlar bulundu. Antifosfolipid sendromu ta- nısı konularak Lubbe WF ve arkadaşlarının önerdiği şekilde (37, 38) lupus antikoagulantlarını suprese etmek ve trombozu önlemek amacı ile 80 mg/gün düşük doz aspirin ve 5 mg başlanarak 8 mg kadar yükseltilerek prednisone kullanıldı (38, 39). Bu tedaviye rağmen hastanın aPTT seviyelerinde düşme olmadı. Hasta bu tedavi sırasında 11. Kez gebe kaldı ve 7 haftalık iken abort yaptı. Hastaya düşük doz aspirin tedavisine Cowchock FS ve arkadaşlarının önerdiği şekilde (40) 2x5000 ünite şeklinde düşük doz heparin eklendi. Bu tedavi ile parsiyel tromboplastin seviyelerinin normal sınırlara indiği gözlendi. Heparinin uzun süreli kullanımına bağlı olarak görülebilecek osteoporoz komplikasyonunu önlemek amacı ile hastanın tedavi- sine l,5gr./gün orala kalsiyum eklendi. Düzenli olarak trombosit sayısı değerlendirildi (41, 42, 43). Hastanın gebeliği sırasında komplikasyon gözlenmedi. Miadında 3200 gr ağırlığında canlı bir bebek sectio abdomi-alis ile doğurtuldu. Heparin sectio öncesi gece dozu kesildi ve postoperatif 2. günde heparin tedavisine 2x5000 ünite şeklinde yeniden başlandı ve 2 haftada dozu azaltılarak kesildi (44). Hasta 80 mg aspirin almaya devam etti. 1997 yılında tekrar gebe olarak geldiğinde fetal kalp atışları görüldüğü zamandan sonra (40) tedaviye heparin eklendi. Düzenli olarak kontrol edilen hastada komplikasyon görülmedi. Sectio abdominalis ile 3000 gr ağırlğında canlı bir bebek doğurtuldu. Heparin kullanımı ve paremetreler ilk gebelikte olduğu gibi takip edildi.

Tartışma

Uterin anomaliler başlıca ikinci trimestr abortlarının sebebidir. Bunun yanında ilk trimestr abordanda yapabileceğini söyleyen yayınlar mevcuttur (1,35). Uterus anomalilerinden başta uterus septus olmak üzere uters arcuatus, uterus bikornis, dietilstilbestrola bağlı uterus anomalileri, unicornis uterus ve uterus didelfustada ilk trimestr abortları gözlenebilmektedir, tekrarlayan abordan olan kadınlarda bu oran %8'den %42'ye kadar çıkarılabilir (2,3,4,5,6,7).
Antifosfolipid antikor sendromunun klinik özellikleri: Derin ven trombozu (13), arteriel tromboz (14), tekrarlayan gebelik kayıpları, trombositopeni (15, 16), dermatolojik bulgular (livido retikülaris, süperfical tromboflebit, splinter hemoraji, kronik bacak ülserleri) (17, 18), nörolojik bulgular (transient iskemik atak, inme, köre) (19, 20) olarak gruplanabilir.
Gebelik kayıplarından ikinci ve üçüncü trimestrde görülenlera nitfosfolipid sendromu için daha spesifiktir (21). İlk trimestr tekrarlayan gebelik kayıpları, fetal gelişme geriliği, preeklampsi ve gebelikle ilgili diğer komplikasyonlar antifosfolipid sendromunda artmış oranlarda gözlenir (22, 52).
İlk trimestr gebelik kayıpları normal popülasyonda sık olarak görüldüğü için 3 düşük yapmadan antifos-folipid antikorlarının bakılması gereksiz bir mali yük getirecektir. Fakat geç dönem gebelik kayıpları daha az olarak görüldüğü için ve etyolojisi saptanamıyorsa mutlaka antifosfolipid antikorlarının bakılması gereklidir (21). Antifosfolipid sendromunda gebelik kayıplarını açıklamak üzere farklı görüşler ortaya atılmıştır. Bunlardan ilki plesantal trombozdur. Fakat genellikle tek başına gebelik kayıplarını açıklamaya yetmez (23). Daha fazla kabul gören bir diğer görüş ise spiral arter vaskülopatisidir. Bu vaskülopati sonucu olarak inter-villöz mesafeye spiral arter kan desteği bozulur ve gebelik kaybı görülür (24, 25).
Oluşan trombozu açıklayabilecek mekanizmalar: Oluşan antikorların antitrombin IH'e bağlanarak fonksiyonunu azaltması (26), tromboksan sentezini arttırırken prostosiklin sentezini bloke etmesi (27, 28, 29), protein C ve S inhibisyonu (30, 31), endotelial hasar (32), annexin 5 azalması (33), B2 glikoproteinin azalması olarak sayılabilir. Antifosfolipid sendromda lupus antikoagülantları veya antifosfolipid antikorları aranır. Lupus antikoagülantları aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT), seyretilmiş russel yılan zehiri (dRVVT), kaolin pıhtılaşma zamanıdır.
Antifosfolipid antikorları ise antikardiolipin antikor, antifosfotidil serin, antifosfotidil etonolamin, antifosfotidil inositol, antifosfotidil gliserol'dür. Antikardiolipin antikor ve antifosfotidil serin antikorlar ıantifosfolipid sendromunda en sık görülen antikorlardır (45, 46). Recurrent abortların %10'unda antikardiolipin antikorlarının negatif olmasına rağmen diğer antikorlardan birisi pozitif olarak bulunmuştur (4). Antikorların özellikle Ig G tipleri daha önemlidir, tekrarlayan abortlarda lupus antikoagülantların mı yoksak antifosfolipid antikorlarının mı daha önemli olduğu tartışmalıdır (2, 47, 52).
Antiphospholipid sendromu tanısı koyabilmek için bir klinik bulgu ve bir laboratuar testin pozitifliği gereklidir (48, 49). Gebe hastada gebelik kaybı hikayesi olmadan antikardiolipin antikorları veya lupus antiko- agulantları pozitif olarak bulunuyorsa tedavi gerekmez. Böyle hastalar tedavisiz olarak da gebe kalabilirler ve herhangi bir problem çıkmayabilir (50, 51, 52). Eğer antifosfolipid antikorları yüksek seviyelerde ise tedaviye düşük doz aspirin eklenebilir. Fakat bu yaklaşım yeterli klinik deneyime sahip değildir (21). Tedavisinde prednison, prednison-aspirin, heparin-aspirin, heparin-aspirin prednison, immunoglobulin protokolleri tercih edilmektedir. Geniş serili bir araştırmada perdnison ve aspirin 954, heparin ve aspirin %74, prednison,heparin-aspirin kullanımının %83'lere varan başarısının olduğu bildirilmiştir (53) Bu tedavi palınına cevap vermeyen vakalarda Immünglobülin kullanı- lır.
Vakada tekrarlayan abortalır ile ilgili bütün testler yapıldıktan sonra uterin bir anomali (uterus arcuatus) ile birlikte lupus antikoagulantlarından aPTT'nin yüksek olduğu gözlendi. Uterun anomali düzeltildikten sonra hastanın abortlarının devam etmesi üzerine lupus anticoagulantlarının azaltılması amacı ile predni-sone ve düşük doz aspirin ile tedaviye başlandı (38, 39). Lupus antikoagülantlarının bu tedaviye cevap vermemesi üzerine daha etkili olduğu düşünelen düşük doz heparin doz aspirin protokolüne başlandı. Hastanın bu tedaviye cevap verdiği aPTT 'nin normal sınırlar içine gerilediği, gebeliğinin sürdüğü görüldü. Gebelikle ilgili komplikasyonlar (preeklampsi, gestasyonl diabet) ve tedavinin komplikasyonları gözlenmedi (Heparine bağlı trombositopeni, kırık, kanam). Hastanın aynı tedavi protokolü ile ikinci kez gebe kaldığı görüldü.
Tekrarlayan abortlarda antifosfolipid sendrom oranı yapılan çalışmalarda %42'leri bulmaktadır (5, 6, 7). Verilen bu yüksek oranlarla 3'ten fazla aborta sahip olan her hastada etyolojik faktör saptansa dahi anti-kardiolopin antikorlarının ve lupus antikoagülantları bakılmalıdır, habitüel abortulu hastalarda aPTT (Parsiyel Tromboplastin zamanı) tarama testi olarak kullanılmalıdır.

Sonuç

Vakada lupus antikoagulantın suprese etmekte düşük doz heparin ve düşük doz aspirin tedavisinin, steroid ve düşük doz aspirin tedavisinden üstün olduğunu gözlemledik.

 

Kaynaklar

1.Speroff Leon, Glass Robert H., Kase Nathan G. Willams & Wilkins 5. baskı 841-851.
2.Lockwood CJ. et al: The prevalance and biological signitificance of lupus anticoagulant and cardiolopin antibodies in obstetric population. Am. J. Obstet Gynecol 1989; l6l: 369-373.
3. Harris EN. et al: Should Anticardiolipin tests be performed in otherwise healty pregnant women? Am. J. Obstet gynecol 1991; 165: 1272,1277.
4. Deborah L. Yetman And JH. Kutteh: Anithospholipid panels and recurrent pregnancy loss: Prevalance of anticardiolopin antibodies compared with other antiphospholipid antibodies Fertility and sterility 1996 Oct Vol 66: No 4: 540-546.
5. Kutteh WH et al: recurrent pregnancy loss. Adv Obstet Gynecol 1995: 2: 147-177.
6. Cowchock S et al: Antibodies to phospholipids and nuclear antigens in patients with repeated abortions, am J Obstet Gynecol 1986; 155: 1002-1010.
7. Lockwood Cj et al: Antiphospholipid antibodies and pregnancy wastage. Lancet 1986: 1: 742-743.
8. Asherson RA et al: The primary antiphospholipid syndrome: Majör clinical and serological features. Medicine 68: 366-374, 1989.
9. Alorcon-Segovia D. Antiphospholipid antibodies and the antiphospholipid syndorem in systemic lupus erythematosus: A Prospective Anlysis of 500 consecutive patinets. Medicine 68: 353- 374, 1989.
10. Alarcon-Segovia D. preliminary classification criteria for the Antiphospholipid syndorme within Systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 21: 275-286, 1992.
11. Biousse V: Genetic aspects of the pirmary antiphospholipid syndrome. Nouv Rev fr heamatol 37: S 65-S67, 1995.
12. Goldber SN. A Family study of anticardiolipin antibodies and associated clinical conditions. Am J Med 99: 473-479, 1995.
13. Bick RL et al: Deep vein thrombosis: Prevalance of etiologic factors and results of managemen in 100 consecutive pattints. Semin Tromb Hemost 18: 267-274, 1992. 14. Lechner K, Pabinger-Fasching I: lupus Anticoagulants and thrombosis: A study of 25 cases and review of the literature. Haemostasis 15:254-262, 1985.
15. Pares de Oteyza C: Antiphospholipid antibodies in megakaryocyte thrombopenias. An Med interna 11: 263-267, 1994.
16. Stasi R: Prevalance and clinical significance of elevated antiphospholipid antibodies in patients with idiohathic thrombocytopenic purpura. Blood 84: 4203-4209, 1994.
17. Grob JJ, Bonerandi JJ:Cutaneous manifestations associated with the presence of the lupus anticoagulant. J Am Acad dermatol 15:21-219, 1986.
18. Weistein C, Miller MH, Axtens R, et al: Livedo retikularis associated with increased titers of anticardiolipn antibodies in SLE. Arch dermatol 123: 596-600, 1987.
19. Asherson RA et al: Cerebrovascular disease and antiphospholipid antibodies in SLE, lupus like disease and the primary antiphospholipid syndrome. Am J Med 86: 391-399, 1989.
20. Reis F, petri M: Cognitive function in SLE. Arthritis Rheum 38: S170, 1995.
21. Petri M: Pathologenesis and treatment of the antiphosploipid antibody syndrome Medical clinic of North America Vol 81, No 1, Jan 1997.
22. Cowchock FS: The role of Antiphospholipid antibodies in obstetric medicine in. lee RV Editor. Current obstetric medicine St. Louis: Mosby-Yearbook inc., 1991: 229-247.
23. De Wolf F: Decidual vasculopathy and extensive plesental infarction in a patient with repeated thromboembolic accidents,recurninet fetal distress or death in pregnant patients with SLE. N. Engl J Med 313: 152-156, 1985.
24. De Wolf F: decidual vasculopathy and extensive plesental infarction in a patient with repeated thoromboembolic accidents, recurrent fetal loss and a lupus anticoagulant. Am J Obstet Gynecol 142: 829-834, 1982.
25. Erlendsson K: Relation of antiphospholipid antibody and piecental bed inflammatory vascular changes to the outcome of pregnancy in successive pregnancies of two women with SLE. J Rheumatol 20: 1779,1785, 1983.
26. Chamley LW: inhibition of heparin/antitrombin III cofaktoractivity by anticardiolipin antibodies: A mechanism for thrombosis. Thromb Res 1993: 71: 103-111.
27. Carreras LO: Arteriel thrombosis, intrauterin death and lupus anticoagulant: Detection of immunoglobulin interfering with prostacyclin formation. Lancet 1: 244-246, 1981.
28. Arfors 1: Increased thromboxane formation in patients with antiphospholopid syndrome. Eur J Clin invest 20: 607,612, 1990.
29. Lellocuhe F: Effect of lupus anticoagulant on antithrombotic properties of endothelial cells: inhibition of thromboxane/prostaycclin biosynthesis in patients with lupus anticoagulant Blood 78: 2894-2899, 1991.
30. CariOLi R: Effect of lupus antiocagulant on antithrombotic prospeitie.s of endothelial cells: inhibition of thrombomodulin dependent protein C activation. Thromb haemost 60: 54-58, 1988.
31. Ginsberg JS: Acqired free protein S deficiency is associated with antiphospholipid antibodies and increased thrombin generation in patients with SLE. Am J Med 98: 379-383, 1995.
32. Petri: M: Homocysteine (HO: An independent risk factor for stroke in SLE. Arthritis Rheum 37: S 281, 1994.
33. Rand JH: Reduction of Annexin 5 on plesental villi of women with antiphospholipid antibodies and recurrent spontaneus abortion, am j Obstet Gynecol 1994: 171: 1566-1572.
34. Shiw: Anticardiolopin antibodies block the inhibition by beta 2 glycoprotein 1 of the factord 10a generating activity of platelets. Thromb haemost 70: 342-345, 1993.
35. Romer T, Bojahr B, Muller J, Lober R: Early diagnossi of congenital and acquired intrauterin causes of abortion by post abortion hysteroscopy. Gebertshilfe frauenheilkd 1996 Oct 56 (10): 542-545.
36. Daly DC, Maier D, Soto Alber RS, Heysteroscppic mtroplasty: 6 years experience, Obstet Gynecol 730 201, 1989.
37. Lubbe WF, Liggins GC: Lupus anticoagulant and pregnancy. Am. J. Obstet Gynecol 153: 322-327, 1985.
38. Lubbe WF, Pattison NS: Antiphospholipid antibody syndrome and recurrent fetal loss Curr Obstet gynaecol 1: 196-202, 1991.
39. Lin QD: investigation of the association between autoantibodies and recurrent abortions. Chung hua Fu chan ko tsa chic 28: 674, 1993.
40. Cowchock F S, Reece EA, Balaban D et al: Repeated fetal olsses associtad with antiphospholipid antibodies. A Collaborative randomized trial comparing prednisone with low dose heparin treatment. Am. J. Obstet Gynecol 166: 1318-1323, 1992.
41. Inhar O, Blank M, Faden D et al: Prevention of fetal loss in experimental antiphospholipid syndrome by low molecular weight heparin. Am J +Obstte Gynecol l69: 423-426, 1993.
42. Gruel Y, Rupin a, Watter H et al: Anticardiolipin antibodies in heparin associated thrombocytopenia Thromb Res 67: 601-606, 1992.
43. Dahlman T. et al: Bone mineral denstiy during long term porphylaxis with heparini in pregnancy Am. J. Obstet Gynecol 1994: 170: 1315-1320. 44. Kutteh WH et al: antiphospholipid antibody associated recurrent pregananc olss: Treatment with heparin and low dose aspirin is superior to low dose aspirin alone. Am. J. Obstet Gynecol 19960 174: 1584-1589. İmmünol İmmtinopathol 1987042:63-75.
45. Branch D.W. et al: Association of lupus anticoa gulant with antibody against phosphatidylserine. Clin İmmünol İmmünopathol 19870 42: 63-75.
46. Rote NS et al: Antihospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss: Correlation between the activated tromboplastin time and antibodies against phosphatidyl serine and cardiolipin Am J Obs Gyn 1990 1630 575-584.
47. Silver RMO Recurrent imscarriage autoimmune consderations. Clin Obstet gynecol 370745, 1994.
48. Triplett DA: Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod İmmünol 1989: 200 52-67.
49. Harris EN: Annotation. Antiphospholipid antibodies. Br. J. Haematol 1990; 740 1-9.
50. Al-Momenak et al: Pregnancy outcome in women with antip-hospholipid antibodies. Clin Rheumatol 12: 381-386, 1993. 51. Landy HJ et al: Obstetric performance in patients with the lupus anticoagulant and/or anticardiolipin antibodies. Am I Perinatol 9: 146,151, 1992.
52. Out HJ et al: A prospective, controlled multicenter study on the obstetric risk of pregnant women with antiphospholipid antibodies. Am. J. Obstet Gynecol 167. 26-32, 1992.
53. Branch DW, Silver RM, Blackwell JL, et al: Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndorme: An update of the Utah experience. Obstet Gynecol 8: 614-620>1992.