Ursodeoksikolik asit kullanılan bir komplike gebeliğin ıntrahepatik kolestazı vakası

Amaç

Yirmiyedi yaşında 29 haftalık (G5 P1) gebe sunulmuştur. Hasta bütün gebeliklerinde gebeliğin intrahepatik kolestazı tanısı almıştı,sağ hipokondrium ağrısı,kaşıntı,koyu idrar akolik gaita vardı ve sklelalar ikterik idi. SGOT ve SGPT normal, total bilirubin, direkt bilirubin, alkalen gosfataz ve GGT yüksek, protrombin zaman› ve aPTT uzamış (sırasıyla 22 ve 44 saniye), safra asitleri yüksek idi (157 mmol/L). Kolestatik tip akut hepatit, otoimmun kronik karaciğer hastalığı ve obstrüktif safra kesesi hastalığı ekarte edildi. Hasta başvurduğunda 3 haftalık IUGR mevcut idi. Ursodeoksikolik asit deavisi(4x250 mg/dl) başlandı.

Olgular

Otuzüçüncü gebelik haftasında, hasta erken doğum eylemine girdi. Amniosentez yapıldı ve koyu mekonyum görüldü. OD 450 sonucu Liley kartında 3. Zona uymaktaydı.İlerleyici IUGR ve erken doğum eylemi nedeniyle C/S gerçekleştirildi,1800 g erkek fetus doğurtuldu. Pospartum karaciğer biopsisi fibroblastik aktivitede artış, kolestaz ve siroz ile uyumluydu.

Sonuç

Sonuç olarak, gebeliğin intrahepatik kolestazı bening seyirli olmasına rağmen, tekrarlayan gebeliklerde de ortaya çıkması halinde prognoz bozulabilir ve ursodeoksikoliz asit biokimyasal parametreleri değiştirmese de fetal survi üzerine faydalı etkileri olabilir. Ayrıca, fetal hiperbilirubinemide ambiosentez sıvısı optik dansite farkının Liley kartına göre 3. Zona uyması fetal hasar için prediktif olmasına rağmen, bu vakadaki bulgularımız maternal hiperbilirubinemi için bu skalanın prediktif olmayabileceği yönündedir.

Anahtar Kelimeler

Ursodeoksikolik asit, gebeliğin intrahepatik kolestazı.

Giriş

Gebeliğin intrahepatik kolestazı (G‹HK) gebeliğin sıklıkla üçüncü, nadiren ikinci trimestrinde kaşındı ve/veya sarılıkla ortaya çıkan ve postpartum erken dönemde spontan gerileyen bir patolojidir. Karaciğerdeki major histopatolojik değişiklik, inflamatuar hücreler ve mezenkimal hücre proliferasyonu olmaksızın, santrlobüler safra birikmesi ile beraber intrahepatik kolestazdır. Etyolojide yüksek östrojen düzeylerine bağlı olarak safra asitlerinin sülfasyonunun bozulması sorumlu tutulmaktadır (1). Ayrıca seks steroidlerinin, özellikle progesteronun yüksek düzeyi, safra kanallarının kolesistokinin-pankreoziminin uyarısına cevabını negatif yönde etkiler (2). Anne açısından selim bir hastalık olmasına rağmen, müdahalede geç kalınması durumunda kötü prenatal sonuçlar oluşabileceğinden gebeliğin dikkatle izlenmesi ve girişim için uygun zamanın saptanması gereklidir. Bu nedenle gebeliğin intrahepatik kolestazı,özellikle epigastrik ağrı ve kaşıntının bulunması durumunda ayırıcı tanıda mutlaka gözönüne alınması gereken önemli bir patolojidir.
Tüm gebeliklerinde gebeliğe bağlı intrahepatik kolestaz tanısı almış bir olgu sunulmuş ve tedavisi ile gebeliğin yönetiminde izlenmesi gereken yol tartışılmıştır.

Olgular

Otuzüç haftalık 27 yaşındaki gebe preterm eylem tanısı ile başvurdu. İzlemde kontraksiyonlar gözlenmedi ve SGOT ve SGPT normal, total bilirubin 8.33 mg/dl, direkt bilirubin 3-92 mg/dl bulunarak inceleme amacıyla hospitalize edildi. Yaklaşık 2 aydır sağ üst kadranda yemeklerden sonra artan şekilde batma tarzında ağrıları olan hastanın, obstetrik anemnezinde: 3 aylık bir spontan abortus, 26 ve 22 haftalık iki erken doğum (bebekler doğumdan kısa süre sonra kaybedilmiş), ve son olarak 30 haftalık halen yaşayan bir erken doğum tespit edildi, (bebekler doğumdan kısa süre sonra kaybedilmiş), ve son olarak 30 haftalık halen yaşayan bir erken doğum tespit edildi.
Bütün gebeliklerinde GİHK tanısı konmuş. Hastanın son üç gebeliğinde 3-4'üncü aylarda başlayan kaşıntı ve bunu takiben sarılık ortaya çıkmış. Bütün gebeliklerinde doğum ile birlikte sarılık ve kaşıntı kaybolmuş ve gebe olmadığı zaman yapılan karaciğer fonksiyon testlerinde patoloji tespit edilememiştir.
Fizik muayenede; skleralar ikterik, dalak non pal-pabl, traube k apalı, sağ hipokondriumda ağrı, kaşıntı, idrar renginde koyulaşma, gaita renginde açılma tespit edildi. Biokimyasal tetkiklerde; BUN, glukoz, SGOT, SGPT, total protein, albumin normal, total bilirubin 12.37 mg/dl, direkt bilirubin 6.64 mg/dl, alkalen fosfataz 256 U/L (normal 40-125 U/L), gamma-glutamil transferaz 55 U/L (normal 40-125 U/L), gamma-glutamil transferaz 55 U/L (normal 0.50 U/L), safra asitleri 157 mmol/L (normal 0-10), protrombin zamanı (22") ve aPTT (44") yaklaşık 1,5 kat artmış bulundu. Yapılan ultrasonografide gebeliğin hastanın son adetine göre 29 haftalık olması gerekirken, BPD, OFD, AC, FL ve HC'ye göre gebelik yaşı ortalama 26 hafta 3 gün olarak tespit edildi.
Yapılan üst abdomen ultrasonografide; karaciğer normal şekil ve büyüklükte görüldü. Parankim ekosunun minimal arttığı (grade 1 steatoz) ve safra yolları ile portal sistemin doğal olduğu tespit edildi. Safra kesesi izlenmedi (öpere). Dalak yaklaşık 1,5 x 4 x 11,5 cm boyutlarında normalden büyük, parankimi homojen idi. İlk Doppler incelemesinde portal ven akım hızı artmış (80 cm/sn), splenik ven genişlemiş (17 mm) ve akım hızı normal yön ve hızda, idi (16 cm/sn).
Hepatit markerları negatif bulunarak kolestatik tip akut hepatit, antinükleer antikor ve anti DNA antikor negatif bulunarak, otoimmün kronki karaciğer hastalığı ekarte edildi. Üst abdomen ultrasonografi ile obstraktif bilier hastalık elimine edildi.
Bu bulgularla GHİK ön tanısı kondu, karaciğer biopsisi ve ozöefagogastroduodenoskopi gibi ayırıcı tanıda yardımcı olarak invaziv tetkikler doğum sonrasına bırakılarak hasta izlemeye alındı. Yapılan haftalık ultrasonografik ölçümlerde intrautering gelişme geriliğinin artarak devam ettiği gözlendi. Haftada iki kez yapılan fetal moniterizasyonda reaktif non stress test tespit edildi.
Tedavi olarak ursodeoksikolik asit (UDA) 250 mg 4x1 başlandı. Protrombin zamanının (PT) yapılan müteakip ölçümlerinde normalin yaklaşık 1.5 katı yüksek olması nedeniyle K vitaminin İM yapıldı. Tekrar 15 gün içinde protrombin zamanının uzaması üzerine ikinci kez K vitamini uygulanarak PT normalde tutuldu. Akciğer maturasyonunu arttırmak amacıyla betametazon 24 saat ara ile 12 mg intramüs-küler uygulandı. Ultrasonografiye göre 28 hafta 5 günlük iken nonstress test esnasında kontraksiyonlar gözlendi, ritodrin ile intravenöz tokoliz ile kontraksiyonlar durdu. Yapılan umblikal kordon Dopplerinde umblikal arter sistoldiastol oran 4.7 (gebelik haftasına göre normalden yüksek) tespit edildi. Hastanın ursodeoksikolik asit tedavisinde önce, sonra ve doğumdan sonra elde edilen biokimyasal değerlerin ortalamaları Tablo l'de gösterilmiştir, hiçbir değerdeki değişim istatistiki anlamlı değildir.
Otuzüç haftalık gebe iken, pulmoner matürasyonu araştırmak ve amnion sıvı bilirubin düzeylerini tespit amacıyla amniosentez yapıldı. Amnion mayii santrifüj edildiğinde kırmızı bir sediment ve yeşil bulanık üst faza ayrıldı. Bu mayiye ait örnekte lesitin ve sfin-gomiyelin bantları ayrışmadı. Mayinin ksantokromik olması ve kloroform-metanol ile fosfolipidlerin ekst-raksiyonu sırasında safra pigmentleri ya da bilirubin gibi bu çözücülerde bir maddenin işleme interfere olması nedeniyle tetkikin sağlıklı bir şekilde yapılamadığı görüşüne varıldı. Spektrofotometrik incelemede 450 nm dalga boyunda optik dansite farkı 0.136 ölçüldü ki gebelik haftasına göre fetal hiperbilirubinemide Liley kartına göre üçüncü zona uymaktaydı. Fakat hemoglobin ve mekonyum interferansının olup olmadığı tamamen elimine edilmedi. Buna rağmen intrauterin gelişme geriliğinin artarak devam etmesi ve erken doğum eyleminin başlaması nedeniyle gebeliğin devamının hem anne hem de fetus için riskli olduğuna karar verilerek C/S ile gebelik sonlandırıldı. 1800 gr 10/10 apgarlı erkek çocuk doğurtuldu. Yenidoğanın yapılan muayenesinde nörolojik ve fiziksel parametrelere göre 33 haftalık gebeliğe uyduğu gözlendi. Ne-onatal dönemde bebekte fizyolojik sarılık dışında patoloji tespit edilemedi. Anneye postpartum dönemde, kaşıntıyı tedavi amacıyla ursodeoksikolik aside ek olarak kolestiramin 2x10 g/gün başlandı ancak hasta bu tedaviden kısmen fayda gördü. Postpartum 15'inci günde yapılan doppler incelemesinde portal vendeki akım hızının normale indiği (24 cm/sn) görüldü. Postpartum ikinci ayda yapılan biokimyasal tetkiklerde total bilirubin 4.37 mg/dl, direkt bilirubin 3-66 mg/dl, SGOT 90 U/L, SGPT 90 U/L ile hala yüksek bulundu. Özefagogastroduodenoskopide özofagus varisleri tespit edildi. Karaciğer biopsisi sirotik yönde belirgin fibroblastik progresyon gösteren kolestaz ile uyumlu görüldü.

Tartışma

Gebeliğin intrahepatik kolestazı gebelik esnasında annedeki hiperbilirubineminin en sık nedenidir [3L Prirutis ve ikterin ayrı ayrı bulunabildiği bu hastalık klasik olarak 30. Gebelik haftasından sonra başlar, terme kadar ilerleyerek devam eder ve doğumu takiben 8-10 gün içinde geriler. İştahsızlık, halsizlik, epi-gastrik rahatsızlık, steatore ve koyu idrar sıklıkla görülür. Konjuge bilirubinin baskın olduğu orta derecede hiperbilirubinemi mevcuttur, buna hafif SGOT (AST) ve alkalen fosfataz yükselmesi eşlik eder. Genelde önce kaşıntı başlar ve 2-4 hafta sonra sarılık ortaya çıkar. Protrombin zamanındaki uzama K vitamini eksikliğini gösterir ve acil tedavisi gereklidir. Serum kolesterol, trigliserid düzeyleri kontrol gruplarına nazaran yüksektir. Atipik olarak sarılık ile 6 hafta içinde başlayabilir veya gebelikten sonra birkaç hafta sebat edebilir. Ayırıcı tanıda viral hepatitin kolestatik fazı, bilier obstrüksiyon, otoimmün kronik karaciğer hastalıkları, hepatotoksik ilaçlar ve bilirubin metabolizmasının konjenital defektleri gibi kaşıntı ve sarılık yapan diğer nedenler düşünülmelidir (4,5).
Fetus üzerine etkileri erken doğum eylemi, intrauterin gelişme geriliği, amnion mayinin mekonyumla boyanması ve intrauterin fetal ölümdür. Bu gebelerin antepartum yoğun takip edilmesi ve fetal maturasyona ulaşıldığında girişimde bulunarak gebeliğin sonlandırılması gereklidir. Böylece fetal prognozun iyileştiği gösterilmiştir (6).
Primer bilier siroz ve diğer karaciğerin kolestatik hastalıklarının tedavisinde kullanılan temel maddelerden biri olan ursodeoksikolik asid, endojen safra tuzlarının enterohepatik dolaşımını etkileyerek, koleha-patik santiardan safra akımını arttırarak veya immun modülasyon ile, direkt hepatoprotektif etki gösterir ve semptomların, karaciğer biokimyasının ve olası olarak karaciğer histolojisinin düzelmesinde rol oynar (7).
Tedavisinde kullanılan diğer ilaçlar ademethionin, dexametazon, clestiramin, epomediol ve aktif kömür bileşikleridir (8).

Sonuç

Gebelik takibinde esas sorun fetal durumun iyi takibidir. Bu amaçla haftada iki kere non-stress test, intaruterin fetal gelişim için haftalık ultrasonografi ve biofizik profil, gerekirse Doppler ultrasonografi ile umblikal kan akımının ölçümü yapılmalıdır. Fetusun akciğer matürasyonu amniosentez ile kanıtlanabilir ve bundan sonra fetal komplikasyonları önlemek için girişimde bulunan gebeliği sonlandırmak en uygun düşünce olacaktır. Gebeliğin intrahepatik kolestazı %45 oranında diğer gebeliklerde de ortaya çıktığı görülmüştür (9), bu yüzden GİHK selim bir hastalık olmasına rağmen her gebelikte tekrarlaması annede bir sonraki gebeliğin daha ağır geçmesine ve karaciğerde irreversiml değişikliklere yolaçabilir ve ursodeoksikolik asit biokimyasal parametreleri değiştirmese de fetal yaşam üzerine faydalı olabilir. Nitekim bizim vakamızda da son üç gebeliğinde GİHK tanısı almış hastamızın son gebeliğinde de aynı durum tekrarlamış ve karaciğerde sirotik yönde gelişim gözlenmiştir. Bu yüzden gebelerde sik görülen semptomlar olan karın ağrısı ve kaşıntının dikkatle incelenip intrahepatik kolestazın ekarte edilmesi ve sonraki gebeliklerinde de tekrarlayabileceği gözönüne alınarak hastaların, gebelik sayısının azaltılması açısından yönlendirilmesi gereklidir. Ayrıca, fetal hiperbilirubinemide amniosentez sıvısının sepktrofotometrik incelemesinde 450 nm dalga boyunda optik dansite farkının Liley kartına göre 3- Zona uyması fetal hasar için prediktif olmasına rağmen, bu vakadaki bulgularımız maternal hiperbilirubinemi için bu skalanın prediktif olmayabileceğini düşündürmektedir.

 

Kaynaklar

1.Davies MH, Ngong JM, Yucesoy M, Acharya SK, Mills CO, Weawer JB, Waring RH, Elias E. The adverse influence of pregnancy upon sulphation: a clue to the pathogenesis of intrahepatic cholestatis of pregnancy? J hepatol, 21 (6): 1127-34, 1994.
2.Fusi D, Corsello FP, Piancento R, et al. Cholestasis in pregnancy. Minerva Ginecol, 45 (6): 1127-34, 1994.
3.Schorr-lesnick B, Lebovics E, Dworking B. Liver diseases unique to pregnancy. Am J Gastroenterol, 86: 659-61, 1991.
4.Pritchard JA, Mc Donald PC. Williams obstetrics. Connecticut: Appleton-Cuntury-Crofts, 611-12, 1985.
5.Fagan AEO. Disease of liver, bilier system and pancreas. in Creasy RK, Restnik R (eds): Maternal Fetal Medicine Principles and Practices. Philadelphia: W. B. Saunders Com-pany, 1040-41, 1994.
6.Rioseco AJ, Ivankovic MB, Manzur A, Hamed F, Kato SR, et al. intrahepatic cholestasis of pregnancy: a retrospetive case-control study of perinatal outcome. Am J obstet Gynecol, 170 (3): 9890-5, 1994.
7.Flureani A, Paternoster D, Greall V, Sacco S, Gangemi M, Chiaramonte M. ursodeoycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Br J obstet Gynaecol, 101 (1): 64-5, 1994.
8.Frezza M. A meta-analysis of therapeutic trials with ademetionin in the treatment of intrahepatic cholestasis. Ann Ital Med Int, 8 (supp)% 48s-51S, 1993.
9.Shaw D, Frolich J, Wittmann BA. A prospective study of 18 patients with cholestasis of pregnancy.Am J Obstet Gynecol, 142: 621-3, 1982.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1 Ursodeoksikolik Asit Tedavisi Öncesi,Sonrası ve Doğum Sonrası Biokimyasal Değerler ( Ortalama +5D)