Paterm eylem tedavisinde nifedipin ve ritodrinin karşılaştırılması

Amaç

Preterm eylem tedavisinde nifedipinin etkinliğini ritodrin ile karşılaştırıldı.Preterm eylem tanısı alan toplam 97 olguya randomize olarak 51'ine nifedipin ve 46'sına ritodrin uygulandı.Sonuçlar doğumun geciktirilmesi ile değerlendirildi.

Yöntem

Nifedipin alan grupta 48 saat içinde doğum yapanların sayısı 10(%19.6), ritodrin alan grupta ise 15(%34) idi (p<0.05). Bir hafta içinde doğum yapanların sayısı nifedipin alan grupta 22 (%43.1), ritodrin alan grupta ise 26(%59) idi (p<0.05). Nifdipin alan grupta anlamlı şekilde daha az yan etki oldu. Ayrıca neonatal yoğun bakım ünitesine alınan yeni doğanların sayısı nifedipin alan grupta, ritodrin alan gruba göre daha iz idi(p<0.05). Nifedipin, ritodrin ile karşılaştırıldığında preterm eylemde doğumu geciktirme açısından daha anlamlı olarak bulundu.

Bulgular

Ek olarak nifedipin alan grupta maternal yan etkiler daha az olarak izlendi ve perinatal sonuçlar açısından ise neonatal yoğun bakım ünitesine alınan yenido¤anların sayısı daha az oldu.

Sonuç

Bu çalışmanın sonucuna göre preterm eylemde nifedipin kullanımının ritodrin tedavisine göre daha yararlı olabileceği sonucuna varıldı.

Anahtar Kelimeler

Nifedipin, ritodrin, preterm eylem, tokaliz.amacı ile, fetoskopik lazer tekniği kullanılabilmektedir.

Giriş

Preterm doğum çok sık olarak karşılaşılan obstetrik bir problemdir. Preterm doğum insidansı gebeliklerin yaklaşık %7-9'unu oluşturmaktadır (1). Perinatal morbidite-mortalitesi nedeniyle preterm doğumu önlemek ve azaltmak amacıyla yapılan araştırmalar, risk altındaki olguların erken tanımlanması ve preterm eylemin daha etkili inhibisyonu için tedavi protokolleri üzerine odaklanmıştır. Prematür üterin kontraksiyonların inhibisyonunda, ethanol, prostaglandin sentetaz inhibitörleri, magnezyum sülfat ve beta sempatomimetik ajanlar kullanılmıştır. Günümüzde beta adrenerjik ilaçlar ve özellikle ritodrin hidroklorid en çok kullanılan tokolitik ajandır. Ama, bu ajanlarla tedavi edilen olğularda çeşitli ciddi maternal ve nadiren fetal yan etkiler gelişmektedir (2). Ayrıca son zamanlarda literatürde, ritodrinin perinatal mortaliteye, gebeliğin terma kadar uzatılmasında, neonatal morbidite veya doğum ağırlığına hiçbir anlamlı faydasının olmadığı hakkında yayınlar gittkçe artmaktadır (3),Sonuç olarak alternatif ajanların araştırılması yeni bir ilgi odağı haline gelmiştir.Nifedipin, dihidropridon derivesi olan, etkili olarak düz kasları gevşeten, düşük toksisitesi ve teratojinetisi olan kalsiyum kanal blokoru bir ilaçt›r (2).
Nifedipin kullanımı ütereplasental kan akımı üzerine ters etkileri nedeniyle sınırlanmaktadır. Bazı hayvan deneylerinde (4) kalsiyum kanal blokerlerinin üterni kan akımı bozarak fetal hipoksemi ve asidemi ile sonuçlandığı gösterilmiştir. Ama klinik çalışmalarda nifedipin ile uterin kan akımında anlamlı bir değişiklik gösterilememiştir.

Yöntem

GATA Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği'ne Ocak 1996- Aralık 1997 arasında başvuran preterm eylem tanısı almış toplam 97 olguya randomize olarak nifedipin (n=51) veya ritodrin (n=46 uygulanmıştır. Bu gebelerin gestasyonel yaşları son adet tarihlerine ve ultrasonografik muayeneye göre 32 hafta ile 35 hafta arasında (ortalama 34 hafta) idi.
Bu hastaların uterin kontraksiyonları elektronik moniterizasyon yöntemi ile izlendi. Preterm eylem tanısı intakt membranlı hastalarda 1 saat boyunca her on dakikada en az bir düzenli kontraksiyon olması ve buna servikal efasman ve dilatasyo değişikliklerinin elik etmesi ile konuldu. Çoğul gebelik, intrauterin enfeksiyon,konjenital anomali, dekolman plasenta, hipertansiyon,şiddetli fetal gelişme geriliği, servikal açıklığı 4 cm'den fazla olanlar, prematüre membran rüptürü, gestasyonel yaşları 32 haftadan küçük ve 36 haftadan büyük olanlar, meternal kontrendikasyonu (diabetes mellitus, kardiovasküler sistem hastalığı hipertiroidi,şiddetli preeklamsi) olanlar çalışmaya alınmadı.
Tüm olgulara ringer laktat solusyonu, intravenöz infuzyon ile 200 ml/saat (total 500 cc) verildi. Gözlem süresince, fizik muayene, tam kan sayımı,serum elektrolitleri, ultrasound ile biyofizik profil, maternal vital bulgular ve davamlı olarak fetal kalp atımı ve uterin aktuvite moniterize edildi. Maternal kan basıncı nabız tedavi öncesi, tedavi boyunca ilk 3 saatte her 15 dakikada bir daha sonra ile ilaçların her bir idame dozundan önce ve sonra alındı.
Hidrasyon sonunda ritodrin intravenöz olarak 50μgr/dk infuzyon ile başlandı.Her 15 dakikada bir 50~gr arttırılarak makimum 350 μgr'la, ağrı kesilinciye veya istenmeyen yan etkiler oluşuncaya kadar devam edildi. Etkili tokolitik doz 12 saat süresince verildi. Daha sonra 100 μgr/dk dozuna gelinceye kadar her iki saatte bir 50 μgr/dk azaltıldı.Eğer eylemin tekrar başladığı gözlenmişse protokol tekrarlandı.İntravenöz ritodrin kesilmeden 30 dk önce oral ritodrin 10-20 mgr her 3-6 saatte olacak şekilde başlandı.Oral tedavi boyunca hastalar her 3 saatte 10 mgr veya 4-6 saatte bir 20 mgr ritodrin aldılar.
Nifedipin sublingual 10 mgr kapsül ile başlandı.Eğer uterin kontraksiyon 15 dakika sonra persiste kalmış ise aynı doz 15 dakika aralar ile bir saatte total 40 mg olacak şekilde sublingual olarak tekrarlandı.Eğer sublingual tokoliz uterin aktiviteyi durdurmuşsa son sublingual kapsülden 6 saat sonra 20 mg nefedipin ile oral tedaviye başlandı.Bu doz 4-6 saat ara ile tekrarlandı. Bu hastalar 2. Gün 8 saat ara ile 20 mg ve daha sonraki günde 8 saat ara ile 20 mg ve daha sonraki günde 8 saatte bir 10 mg nifedipine almaya devam ettiler. Eğer son sublingual dozdan 2 saat sonra uterin kontraksiyon devam ediyorsa tedavi nifedipin başarısızlığı olarak değerlendirildi.
Eğer tokoliz doğumu en az 48 saat geciktirmiş ise başarılı olarak sayıldı.Tüm hastalar fetal akciğer maturitesinin arttırılması için betametazon aldılar ve en az 72 saat hastanede gözlem altında kaldılar. Bu periyod içinde uterin kontraksiyon gözlenmemiş ise hastalar taburcu edildi ve yatak istirahati önerildi bu hastalar 35. Hafta bir 10 mg veya 4-6 saatte bir 20 mg ritodrin almaya devam ettiller. Bu hastalarda 35. Hafta sonuna kadar haftalık takip ile ilaçların etkinliği kontrol edildi. Her iki grup arasındaki farklılığı karşılaştarmak için student-t testi kullanıldı ve p<0.05 anlamlı olarak kabul edildi.

Bulgular

Tek gebeliği mevcut olan 97 hasta prematüre eylem olarak kayıt edildi. Bunların 46'sı ritodrin ve 51'I nifedipin aldılar. Bu grupların maternal yaşı,gestasyonel yaşı,paritesi, servikal dilatsyonu benzer özellikler göstermekteydi (Tablo 1).
Ritodris alan olguların ikisinde şiddetli bulantı,kusma, çarpıntı ve başağrısı gibi maternal yan etkilerden dolayı kesildi ve bu iki hasta sonuç analizlerinden çıkarıldı.Bu olgulardan birisinin gestasyonel yaşı 32, diğerininki 33 hafta idi. Her iki hasta 24 saat sonra doğum yaptı.32 hafta ile uyumlu olan hastanın bebeği ise 1850 gram idi.
Nifedipin alan gruptan 48 saat içinde doğum yapanları n sayısı 10 (%19.6), ritodrin alan gruptan 48 saat içinde doğum yapanların sayısı 15 (%34) idi.(p<0.05) (Tablo 2).Bir hafta içinde doğum yapanların sayısı nifedipin alan grupta 15 (%29.4), ritodrin alan grupta ise 22 (%50) idi (p<0.05). 35. Haftadan önce doğum yapanlar ise nifedipin alan grupta 22 (%43.1), ritodrin alan grupta ise 26(%59) idi (p<0.05).Daha önce bahseldildiği gibi ritodrin alan 2 hasta şiddetli yan etkilerden dolayı çalışmadan çıkarıldı.Ritodrin alan grupta toplam 18 olguda, nifedipin alan grupta ise 11 olguda yan etki oluştu (Tablo 3).Bu da ritodrin ile oluşan yan etkinin anlamlı şekilde daha yüksek olduğunu göstermiştir (p<0.01). Ayrıca nifedipin ile oluşan yan etki hastalarda ilacı kesmeye neden olacak şekilde şiddetli olmamıştır.
Nifedipin ile ritodrin alan hastalardaki perinatal sonuçlar Tablo 4'de özetlenmiştir.
Burada sonuç parametresi açısından neonatal bakım ünitesinde kalma süresi dışında anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Gestasyonel yaş ritodrin alan grupta 35.6±1.6 nifedipin alan grupta ise 36.6±3.2 idi. Ortalama doğum ağırlığı ritodrin alan grupta 1950±900 gram nifedipine alan grupta ise 2200±941 idi Respiratuar distress sendromi (RDS), ritodrin alan grupta 8, nifedipin alan grupta ise 6 yeni doğanda gelişti. Perinatal ölüm ise ritodin alan grupta 3, nifedipine alan grupta ise 2 idi. Bu yeni doğanlardan ritodrin alanların 364sı nifedipin alanların 25'I neonatal bakım ünitesine alındı (p<0.05).

Tartışma

1970 sonlarında nifedipinin gebe ve gebe olmayan uterusta relaxasyon yaptığı biliniyordu (5). Preterm eylem tedavisinde ilk nifedipin çalışması Ulmstein ve arkadaşları [6] tarafından yayınlanmıştır ve çalışmasındaki tüm hastalarda nifedipin uterin aktiviteyi durdurmuş ve doğumu geciktirmiştir. Literatürdeki randomize çalışmalarda (2,7) genel olarak nifedipinin tokolitik etkisini ritodrin ile benzer olarak bulmuşlardır. Ama bu çalışmalar başlangıçta 30 mgr yükleme dozu ve maximum 8 saatte bir 28 mg verilerek yapılmıştır. Biz bu çalışmada ise nifedipinli sublingual 10 mg kapsül ile başladık ve 15 dk sonra persiste kontraksiyon mevcut ise aynı dozu 15 dakika ara ile bir saatte total 40 mg olacak şekilde sublingual olarak tekrarladık. Eğer uterin kontraksiyon durmuş ise son sublingual kapsülden 6 saat sonra 20 mg oral tedavi ile devam ettik. Biz nifedipini daha yüksek dozda kullanarak doğumu geciktirmede nifedipinin ritodrine göre daha başarılı olduğunu tesbit ettik.
Biz yaptığımız çalışmada nifedipin alan grupta 48 saat içinde doğum yapanların sayısı 10(%19.6), ritodrin alan grupta ise 15 (%34) olarak bulduk (p<0.05). 1 hafta içinde doğum yapanların sayısı ise nifedipin alan grupta 15 (%29.4) ritodrin alan grupta ise 22 (%50) idi (p<0.05). 35 haftadan önce doğum yapanlar ise nifedipin alan grupta 22 (%43.1), ritodrin alan grupta ise 26(%59) idi (p<0.05).
Bu sonuçlarda nifedipinin anlamlı olarak ritodrine göre doğumu geciktirdiğini ortaya koymaktadır.
Prematüre membran rüptürü olan ve preterm eylem gösteren hastalarda tokolitik ajan kullanımı çelişkiler yaratmıştır. Ama çoğu hastane preterm eylem tedavisinde membranların intakt veya rüptüre olduğuna bakmadan steroidlrin fetal akci¤er maturasyonunu arttırmaları için zaman kazanma bakımından bu tokolitik ajanları kullanmaktadır. Biz çalışmamızda erken membran rüptürü olan hastaları dahil etmedik fakat tüm hastalara fetal akciğer maturasyonunun gelişim için steroid uyguladık.
Ferguson ve arkadaşları (2), Mayer ve arkadaşları(7) ve Kupferminc ve arkadaşları (1) bizim sonuçlarımızda olduğu gibi nifedipin ile olan maternal yan etkilerin ritodin ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha az olduğunu bulmuşlardır. Ritodrinin istenmeyen yan etkileri sıklıkla kardiyovasküler sistem üzerine olmaktadır.
En sık rastlanan maternal yan etkiler çarpıntı,taşikardi, titreme, bulantı,halsizlik ve anksiyetedir. Ayrıca göğüs ağrısı ve başağrısı da görülebilmektedir.
Nifedipinin en sık yan etkileri ise baş ağrısı,flashing ve çarpıntıdır. Ama ilacı kesecek kadar şiddetli olarak oluşmamaktadır. Nifedipinin yüksek etkinliği ve maternal yan etkilerinin düşük insidansı yanında neonatal bakım ünitesinde kalma oranının düşüklüğü ve oral kullanımı büyük bir avantaj sağlamaktadır. Diğer bir avantajı ise maternal kardiak output ve karbonhidrat metabolizması üzerine relatif olarak etkisinin olmamasıdır. Bu nedenle erken doğum tehdidi olan diabetik annelerde kullanılabilmektedir. İlave olarak nifedipin, ritodringibi fetal kalp atım trasesini etkilememektedir.

Sonuç

Sonuç olarak bu çalışmada nifedipini ritodrinle karşılaştırıldığında tokolitik ajan olarak nifedipinle daha az yan etki oluştuğu ve bu yan etkilerin tedaviyi kesecek kadar etkili olmadığı saptandı. Perinatal sonuçlar açısından ise neonatal bakım ünitesinde kalma süresi dışında anlamlı bir üstünlüğü tesbit edilemedi. Böylece nifedipinin preterm eylemde kullanımının mevcut seçenekler arasında önemli bir yere sahip olabileceği sonucuna vardı.

 

Kaynaklar

1. Kupferminc M, Lessingi JB, yaron, Peysen MR: Nifedipine versus ritodrine for suppression of preterm labour. Br J Obstet Gynecol, 100: 1090-4, 1993.
2. Ferguson, JEII, Dyson DC, Schutz T, Stevenson DK: A comparison of tokolysis with nifedipine or ritodrine: Analysis of efficacy and maternal, fetal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol, 163: 605-11, 1990
3. The Canadian Preterm Labor Investigators Group. Treatment of preterm labor with the Beta adrenergic agonist ritodrine. N Eng J Med 327: 308-11, 1992.
4. Harake B, Gilbert RD, Abwal S, Pover GG: Nifedipine effects on fetal and maternal hemolynamics in pregnant sheep. Am J Obstet Gynecol, 157: 1003-8, 1987.
5. Ulmsten U, Anderson KE, Forman A: relaxing effects on nifedipine on the nonprognant human uterus in vitro and in vivo. Obstet Gynecol, 52: 436-41, 1978.
6. Ulmsten U, Anderson KR, Wingerup L: Treatment of premature labor with the calcum antagonist nifedipine. Arch Gynecol, 229: 1-5, 1980.
7. Meyer WR, Rendall HW, Graves WL: Nifedipine versus ritodrine for suppressing preterm labor. J Reprop Med 35: 649-53, 1990.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1 Nifedipine ve Ritodrin Tokolizi Olan Hastalardaki Maternal Faktörler
	Tablo 2 Uzamış Gebelik Süresi
	Tablo 3 Nifedipin ve Ritodrin ile Oluşan Maternal Yan Etkiler
	Tablo 4 Perinatal Sonuçlar