Preterm bebekte tiroid disfonksiyonları

Fetal tiroid hormonogezi:
Tiroid hormonları gebeliğin 10. haftasından itibaren fetal tiroid dokusunda saptanabilir. Fetal dolaşımdaki I fe­ tal tiroid bezinin folliküler hücreleri tarafından alınır ve bir seri enzimatik reaksiyon aracılığıyla tirozinle birleşertirilerek aktif tiroid hormonları olan triiodotironin (T3) ve tiroksin (T4) sentezlenir. Hemen hemen aynı ge­belik haftasında tirotropin (TSH) ve tiroksin bağlayan globulin (TBG) fetal dolaşımdan izole edilebilir. Hormon ve protein düzeyleri gebeliğin ortasına dek düşük seyreder. Bu dönemden itibaren T3 ve 74 düzeyleri terme kadar sürekli artarken, serbest T4 (sT4) ve TBG düzeyleri 34. haftaya kadar artar, sonra sabit kalır.Fetal tiroid hormonu düzeyleri yalnız fetal tiroid bezinin otonom işlevi ile sağlanmaz. Gebeliğin ilk yarısında fe­ tus dolaşımındaki tiroid hormonlarının çok büyük bir kısmı maternal kaynaklıdır. Fetal tiroid bezindeki hormon yapımının arttığı gebelik ortasından itibaren fetal hormon düzeylerinde fetusun payı giderek artmakla birlikte, terme kadar maternal T4 transferinin katkısı %20-%50 oranında devam eder. Maternal katkı oranı fetal tiroid bezinin hormon sentez yeteneğiyle ters orantılıdır. Ötirod fetus söz konusu olduğunda maternal T3 ve T4 plasentada iç halka deiodinasyonuyla inaktif deiodinize formları (rT3 ve T2) dönüştürülürken, fetal tiroid disgenezisi veya fetal dishormonogenez varlığında materno-fetal T4 transfer oranı artar ve fetal hipotiroidi durumu engellenir

Perinatal tiroid hormon üretiminin kontrolü: 
Fetal senim TSH konsantrasyonu 10-18 haftalarda düşük değerlerdedir. Gebeliğin ortasından itibaren yükselme­ye başlar ve termde pik değerine ulaşır. Fetal TSH düzeyleri fulterm yenidoğan ve erişkin düzeylerinden daha yüksek olup fetal tiroid bezinin tam olgunlaşması için gereklidir. Gebeliğin ikinci yarısındaki bu yüksek değer­ ler hipofiz olgunlaşmasına karşın, TSH salınımının T4 negatif feedback kontrolünün yetersizliğine bağlıdır. TSH/T4 oranı gebelik ilerledikçe azalır. Bu giderek artan T4 negatif feedback kontrolünün bir yansımasıdır. Termde fetal pikine ulaşan TSH doğum sırasında olasılıkla bebeğin hızlı soğumasına yanıt olarak yaşamın ilk 30 dakikası içinde önemli bir artış daha gösterir ve ilk 2-3 gün içinde yine hızla azalır. Fetus tüm gebelik boyunca hipotalamik durumdadır. Bu durum gebeliğin sonuna doğru azalır. Bu nedenle intrauterin TSH salınımı ekstrahipotalamik (olasılıkla plasental ve pankreatik) TRH kontrolü altındadır. Doğumda önemli bir TRH kaynağı olan plasenta devre dışı kalır. Özetle; fetal tiroid hormon salınımı giderek artan hipotalamik TRH salınımı, tiroid folikül hücrelerinin artan TSH duyarlılığı ve hipofizin gebelik ilerledikçe gelişen T4 negatif feedback kontrolü arasındaki dengeye bağlıdır. Fe­tus gebeliğin ortasında hem primer (tiroidal) hem de tersiyer (hipotalamik) hipotiroidi durumundan, son hafta­larda hafif tersiyer hipotiroidi durumuna geçer. Fulterm bebek yenidoğan döneminde olgun tiroid işlevlerine sa­hiptir.

Postpartum değişiklikler: 
Postpartum erken neonatal dönemde tiroid hormonlarında görülen değişiklikler bebeğin gebelik yaşına bağım­ lıdır. Fulterm yenidoğanlarda postpartum hızlı TSH artışına sekonder gelişen T3 ve T4 artışı hipertiroidi düzey­ lerine ulaşabilir ve bu düzeyler 1-2 hafta içinde yavaşça düşer. Preterm yenidoğanlarda ise fetal TSH pik değe­ ri gebelik yaşına bağımlı olarak zaten daha düşükken postpartum hızlı artışı da fultermin düzeylerine ulaşamaz. Bu yetersiz artış T3 ve T4 düzeylerinde ancak birkaç gün süren hafif bir yükselmeye neden olur. Pretermlerde T3 ve T4 7. gün civarında en düşük düzeylerine iner. Bu durum gebelik haftası küçüldükçe daha da derinleşir ve 32 haftadan daha erken doğan pretermlerde T3 ve T4'ün normale dönmesi 6-8 hafta kadar alır.

Preterm hipotiroksinemisi: 
Özellikle çok düşük doğum ağırlıklı (ÇDDA) pretermlerde görülen düşük T4, sT4 ve T3, buna karşın normal ve­ ya düşük TSH düzeyleriyle karakterli, yaşamın ilk 6-8 haftasında gözlenen bir süreçtir. Tam olarak tanımlanma­ sı ilk kez 1981'de Uhrmann ve arkadaşlarına aittir ve o tarihten beri etyopatogenezi hakkında pek çok spekülasyon yapılmıştır.Genel olarak, bu süreç;
• Gebelik yaşı azaldıkça artan hipotalamik duruma,
• Tiroid bezinin TSH'ya olgunlaşmamış yanıtına,
• Etkin olmayan I organifikasyonuna,
• Olgunlaşmamış dış halka monodeiodinizasyonuna bağlı yetersiz T3 oluşumuna bağlanmaktadır.
Genellikle tiroglobulin düzeyleri normal veya yüksektir. TBG düzeyleri gebelik yaşına bağlı olarak düşük olma­ sına karşın sT4 düzeyleri de düşüktür. TRH uyarısına TSH ve T4 yanıtları normaldir.

Pretermin diğer tiroid disfonksiyonlari: 
ÇDDA pretermlerin, etyopatogenezi açısından "fizyolojik" olarak tanımlanan preterm hipotiroksinemisi ile ge­ nellikle süperimpoze olan başka tiroid disfonksiyonlari da vardır:
• Pretermin gecikmiş TSH yanıtlı primer hipotiroidisi: Tüm gestasyon yaşlarında görülme sıklığı 1/60000'dir. An­cak, tarama programlarına alınan yenidoğanların yalnız %0.86'sını ÇDDA pretermler oluşturduğu halde bu prog­ ramlarla "gecikmiş TSH yanıtlı primer hipotiroidi" tanısı alan olguların %50'si ÇDDA pretermlerdir. Bunun nede­ ni bu grupta hipotalamik-hipofizer aksın olgunlaşmamış olmasıdır [#7].
• Pretermin geçici/hafif primer hipotiroidisi: Endemik I eksikliği bölgelerinde I eksikliğine, gebeye iodlu mad­ de kullanımı veya yenidoğanda yaygın topik uygulama söz konusu olduğunda ise I uptake'nin otoregülasyonundaki immatürite nedeniyle oluşan I toksisitesine bağlı olarak gelişir.
• Geçici hipertirotropinemi: Ötiroid duruma karşın TSH yüksekliği söz konusudur. Tiroid bezinin TSH'ya yanı tının ve/veya hipofizer TSH saliniminin negatif feedback kontrolünün olgunlaşmaması sorumludur. Ektopik tiroid veya tiroid hormon direnci sendromu söz konusu değilse olay 9-12 ay ile sınırlıdır. • Pretermin düşük T3 sendromu: T4'ün dış halka monodeiodinizasyonundaki immatüriteye bağlıdır. 1-2 ay ka­ dar sürebilir. T4 düşük veya normal, T3 ve TSH düşüktür.
• Hasta ötiroid sendrom: ÇDDA pretermlerin sıklıkla maruz kaldığı hipoksi, asidoz, hipoglisemi, hipokalsemi, infeksiyon ve malnütrisyon gibi durumlarda enerji harcamasını kısıtlamak amacıyla T4'ün iç halka monodeiodinizasyonunun tercih edilmesi nedeniyle T3 yerine inaktif iodotironin olan rT3 yapımının arttırılmasıdır. T4, T3 ve TSH düşük, rT3 yüksektir

Tiroid tarama programlarındaki genel ve pretermlere ait sorunlar: 
Tüm tiroid tarama programlan konjenital primer hipotiroidinin tanınmasına yöneliktir. Ülkemizde olduğu gibi yalnız TSH'nın, pekçok gelişmiş ülkede ise "primer T4 backup TSH yaklaşımlı" T4'ün bakılıp düşüklüğü söz konusu olduğunda TSH'nın bakıldığı, filtre kağıdına kan emdirilmesiyle yapılan tarama testlerinin birçok kısıtlama­ sı vardır. T4'ün düşük olup TSH'nın yükselmediği; gecikmiş TSH yanıtlı primer hipotiroidi, geçici/hafif primer hipotiroidi, sekonder hipotiroidi ve düşük TBG sendromu olguları bu tarama programlarıyla tanı almayabilir. Bunları da tanıyabilmek için tarama testlerinin 2-6. haftalar arasında yinelenerek yüksek bulunmayan TSH'ya karşın T4 düşüklüğünün devam ettiği veya anlamlı olduğu olgularda izlemin derinleştirilerek sürdürülmesi, za­ ten 12:1 olan yanlış pozitiflik oranım tedavi gerektirmeyen ve oldukça sık görülen "düşük TBG sendromu" ne­ deniyle 435:l'e yükseltir.
Preterm yenidoğanlarda varolan tarama programlarıyla primer hipotiroidinin tanınması bazı güçlükler gösterir. Fizyolojik bir süreç olarak kabul edilen hipotiroksinemi nedeniyle T4 referans değerleri daha düşüktür. Geçici hipertirotropinemi ve geçici hipotiroidiye yatkınlıkları nedeniyle tarama testlerinde TSH düzeylerinin yüksek bu­ lunma oranı termde doğan bebeklere göre ÇDDA pretermlerde 8 kat, DDA pretermlerde 2 kat daha fazladır. Özellikle yoğun sorunların yaşandığı ilk haftada hasta ötiroid sendrom olasılığı yüksektir. Bu nedenlerle, pre­term tarama programlarında bazı değişiklikler önerilmektedir. Öneriler preterm taramalarında T4 için gebelik ya­ şına uygun referans değerlerin gözönüne alınması ve ilk tarama ilk haftanın sonunda yapılmak üzere, tarama testlerinin 2. hafta ve 4-6. haftalar arasında yinelenmesi şeklindedir.

Pretermin tiroid disfonksiyonlarında tedavi endikasyonlari: 
Primer hipotiroidi, gecikmiş TSH yanıtlı primer hipotiroidi ve geçici hipotiroidi durumlarında mutlak tedavi endikasyonu varken, geçici hipertirotropinemi, preternin düşük T3 sendromu ve hasta ötiroid sendromda tedavi verilmemelidir.
Pretermin geçici hipotiroksinemisinde tiroid hormon replasmanı konusu tartışmalıdır. Hormon replasmanı veri­ len ve verilmeyen gruplarda motor sinir iletim hızı, fizik-motor-mental gelişim (MDI) ve IQ skorları kullanılarak yapılan karşılaştırmalarda çelişkili sonuçlar bildirilmiştir. Genel olarak kısa süreli izlem sonunda yapılan değer­ lendirmelerde gruplar arasında fark bulunmazken, 5 ve 9 yıl gibi uzun süreli izlem sonucu yapılan karşılaştır­ malarda hormon replasmanı verilmeyen pretermlerin mental gelişim indisleri (MDI) ve IQ skorlarında replasman verilen pretermlere göre anlamlı düşüklük saptanmıştır.
Etyopatogenez açısından fizyolojik bir süreç olarak tanımlanan pretermin geçici hipotiroksinemisi sonuçta se­ rum ve doku düzeyinde T3 eksikliğine yol açmaktadır. Santral sinir sistemi gelişiminin henüz tamamlanmamış olduğu yaşamın bu erken döneminde beyin dokusu düzeyinde oluşan T3 eksikliğinin, zaten çeşitli diğer sorun­ lar nedeniyle nörolojik sekellere yatkın olan pretermlerin bu yöndeki morbiditesini arttıracağı kesin gibi görün­ mektedir.
Gerek geçici hipotiroksinemi, gerekse mutlak tiroid hormon replasmanı yapılması gereken gecikmiş TSH yanıt­ lı primer hipotiroidi ve pretermin geçici primer hipotiroidisi gibi tanıda güçlük yaratan durumların atlanmama­ sı yaşamsal önem taşımaktadır. Geçici hipotiroksinemi eşliğinde olsun veya olmasın konjenital primer hipotiro­ idi tanıda güçlük yaratmaz ve pretermlerde görülme insidansı fultermlerdeki kadardır.
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Yenidoğan Yoğunbakım Ünitesi'ne kabul edilen 33 ÇDDA preterm, akut cid­ di sorunlarının ortadan kalktığı postnatal ortalama 14. günlerinden itibaren tiroid işlevleri açısından izlendiğin­ de; ilk incelemede hipotiroksinemi sıklığı %33 oranında saptandı (T4 <6.5 mikrogr/dl). Hipotiroksinemik olgu­ ların yaklaşık yarısında sT4 düşükken, diğerlerinde normal bulundu. Onüç hipotiroksinemik olgunun 6'sında TSH yüksekliği (>30 mlu/L) söz konusuydu. TSH düzeyi düşük bulunan 7 olgudan 2'sine yapılan TRH uyarı tes­ tine normal TSH yanıtı alındı. İlk aşamada tiroid hormon replasmanı gerektiren klinik durumlar arasında ayırıcı tanı yapmak olası olmadığından, TSH değerlerine bakılmaksızın hipotiroksinemik tüm olgulara 10 mik- rogr/kg/gün dozda L-T4 ile replasman tedavisi başlandı. TSH'nın baskılanmadığı ötiroid durum yaratan optimal L-T4 dozu bulunana dek haftalık, daha sonra aylık TSH ve tiroid hormon monitörizasyonu yapıldı. Olguların tü mü ortalama 12.5±6.6 ay süreyle izlendi ve tümünde izlem boyunca replasman dozu azaltılabildi. Altı olguda ilaç kesildi.
İzlem sonuçlarıyla değerlendirildiğinde; replasmanın 15. haftada kesilebildiği 25 haftalık ekstrem düşük ağırlık­ lı bir pretermle birlikte, 6 haftada kesildiği 2 ÇDDA pretermdeki klinik durumun geçici hipotiroksinemi, hormon replasmanımn 12. ayda kesilebildiği diğer 3 olgudaki disfonksiyonunun geçici primer hipotiroidi olduğu söyle­ nebilir. Tiroid hormon replasmanımn henüz sürdürüldüğü 7 olgunun 6'sı 10-28 aydır izlenmekte olan olgular­ dır ve bu olguların, bir kısmında başlangıçta gecikmiş TSH yanıtının söz konusu olduğu konjenital primer hipo­ tiroidi olma olasılıkları üzerinde durulabilir. Replasmanın sürdürüldüğü son olgudaki disfonksiyon konusunda yorum yapabilmek için izlem süresi çok kısadır (Arsan S, Atasay B, Ecevit A, Berberoğlu M, Öcal G, Ertogan F: Yayınlanmamış veriler).
Sunulan veriler pretermin tiroid disfonksiyonlarında yaşanan tanısal güçlüğü yansıtmaktadır. Özellikle ÇDDA grubunda tiroid disfonksiyonuyla sonuçlanan klinik durumun ayırıcı tanısı, pekçok antitenin süperimpozisyonu nedeniyle ancak klinik izlem ve laboratuvar monitörizasyonla yapılabilir. Bu olgularda yaklaşımın en önemli yönü tedavi endikasyonu olan olguları diğerlerinden ayırdedebilmektir.

Anahtar Kelimeler

1. Polk DH, Fisher DA: Thyroid disorders in Intensive Care of the Fetus and Neonate. Ed. Spitzer AR. Mosby Year Book Inc, 1996, pp: 958-970. 2. van Wasseneaer AG, Kok JH, Endert E et al: Thyroxine administration to infants of less than 30 weeks' gestational age does not inc­ rease plasma triiodothyronin concentrations. Acta Endocrinol 1993; 129: 139-146. 3. Vulsma T, Kok JH: Prematurity-associated and developmental abnormalities and neonatal thyroid function. N Engl J Med 1996;334:857- 858. 4. Ares S, Escobar-Morreale HF, Quero J et al: Neonatal hypothyroxinemia: Effects of iodine intake and premature birth. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1704-1712. 5. Fisher DA: Editorial: The hypothyroxinemia of prematurity. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1701-1702. 6. Uhrmann S, Marks KH, Maisels MJ et al: Frequency of transient hypothyroxinemia in LBW infants: Potential pitfall for neonatal screening programmes. Arch Dis Child 1981;56:214-217. 7. Hunter MK, Handel SH, Sesser DE et al : Follow-up of newborns with low thyroxine and nonelevated TSH screening concentrations: Results of the 20-year experience in Northwest Regional Newborn Screening Program. J Pediatr 1998; 132: 70-74. 8. Faase EM, Meacham LR, Novack CM et al: Decreased rT3 levels in neonates with central hypothyroidism. J Perinatol 1997; 17:15-17. 9. Chen JY: Thyroid function in healthy and sick neonates. Chung Hua 1 Hsueh Tsa Chih ( Taipei ) 1994 54;51-56 (Abstract). 10. Frank JE, Faix JE, Hermos RJ, et al: Thyroid function in VLBW infants: Effect on neonatal hypothyroidism screening J pediatr 1996;128: 548-554. 11. Chowdhry P, Scanlon JW, Auerbach R, Abbasi V: Results of controlled double-blind study of thyroid replacement in VLBW premature infants with hypothyroxinemia. Pediatrics 1984; 73:301-305. 12. Smit BJ, Kok JH, de Vries Ls et al: Motor nerve conduction velocity in very preterm infants in relation to L-Thyroxine supplementation. J Pediatr 1998; 132: 64-69. 13. Meijer WJ, Verloove-Vanhorick SP, Brand R et al. Transient hypothyroxinemia associated with developmental delay in very preterm in­ fants. Arch Dis Child 1992; 67: 944-947. 14. Den Ouden AL , Kok JH, Verkerk PH et al: The relation between neonatal thyroxine levels and neurodevelopmental outcome at age 5 and 9 years in a national cohort of very preterm and/or VLBW infants. Pediatr Res 1996; 39:142-145. 15. Reuss ML, Paneth N, Pinto-Martin JA, et al: The relation of transient hypothyroxinemia in preterm infants to neurologic development at two years of age. N Eng J Med 1996; 334:821-827.