Preeklampsi etyopatogenezinde immun mekanizmanın rolü

Amaç

Preeklampsi etyopatogenezinde immun mekanizmanın rolünün araştırılması.

Yöntem

25 gebelik hipertansiyonu olgusu, 35 normotansif gebe ile (çalışma grubu), 10 gebe olmayan kadında (Kontrol Grubu), kan basıncı, tam idrar, tam kan biokimyası araştırıldı. Tüm olgularda flowsitometrik olarak T lenfosit alt gruplarına (Th ve Ts) bakıldı. Kontrol grubundaki olgular doğuma kadar izlendiler. Çalışma ve kontrol grubu, T lenfosit dağılımı açısından karşılaştırıldı.

Bulgular

Gruplar arasında total lökosit sayıları Ts lenfositleri açısından herhangi bir fark saptanmadı. Mutlak lenfosit sayıları, preeklamptik olgularda anlamlı derecede artmıştı. Th lenfositleri, normal gebelikte düşük iken; preeklamptik olgularda anlamlı derecede artmış idi.

Sonuç

Gebelikte, azalmış immun yanıt (düşük Th/Ts oranı), fetusun allogreft olarak yaşamasını açıklayabilir. Preeklampside, immun maladaptasyon sonucu, Th/Ts oranı artar, fetusun parsiyel rejeksiyonuna bağlı multiorgan disfonksiyonu oluşur.

Anahtar Kelimeler

Preeklampsi, immünoloji, T lenfositleri

Giriş

Fertilizasyon ve implantasyon, genetik benzerlik göstermeyen hücrelerin immünolojik geçiminin iki esas ve spesifik olayıdır. Döllenmiş yumurta, kendisini maternal immun reaksiyona potansiyel olarak açık hale getiren temel organizasyon değişimleri geçirir. Fetus immunojeniktir ve gebeliğin 12. haftasında fetal HLA klas II antijenleri belirir. Yarı antijen yapısı baba- ya ait (paternal) olduğu için, fetus esas itibariyle, bir allogreft'tir (1).
Buna rağmen gebelik olayı, host versus graft (grefte karşı konak reaksiyonu) benzeri bir immun tepkiye yol açmamaktadır. Gebeliğin oluşması ve güvenle sürmesi aslında, fetal ve paternal antijenlere karşı immun tepkisizliği değil, tam tersine, maternal bir immun tep- kinin doğmasını gerekli kılmaktadır. Nitekim, anne ve babanın MHC (özellikle klas II ve HLA-B antijenleri) yakınlığı ne kadar fazla ise, implantasyon şansı o ka- dar azalmakta ve tekrarlayan spontan düşüklerin sayısı artmaktadır. Bu kadınlar, babanın MHC antijenleri ile (lenfositleri ile) aşılandıklarında anti-paternal antikorlar oluşmakta ve düşükler önlenebilmektedir (2).
Gebelik hipertansiyonunun immünolojik bir hasta- lık olduğu fikri ilk kez, 1902 yılında ortaya atılmıştır. O günden beri pek çok bulgu bu teoriyi desteklemek- tedir.
Plasental bir hastalık olan preeklampsinin gelişimi iki aşamada açıklanabilir. İlk önce akut ateromaya bağlı yetersiz plasentasyon olur (3). İkinci aşamada ise plasental iskemiye bağlı değişiklikler gözlenir (4). Bu değişikliklerin nedeni henüz net olarak açıklanama- mıştır. Bu çalışmada, gebelik hipertansiyonu olguları ile normal gebeliklerde T hücre alt gruplarındaki deği- şimden yola çıkarak, preeklampsi patogenezinde immun mekanizmanın rolü araştırıldı.

Yöntem

SSK. Bakırköy Doğumevi Kadın ve Çocuk Hastalık- ları Eğitim Hastanesi Perinatoloji Servisi'nde, Şubat 1995-Ocak 1996 tarihleri arasında, izlem ve tedavi edilen 25 gebelik hipertansiyonu olgusu ile, 35 normotansif sağlıklı gebe ve 10 sağlıkh-gebe olmayan kadın üzerinde; rastgele örnekleme metodu ile prospektif, kontrollü olarak yapılan bu çalışmada immun sistem değişiklikleri incelendi. Olgu seçiminde yaş, gebelik haftası ve gebelik sayısı benzerliği dışında hiçbir kriter gözönüne alınmadı. Antihipertansif veya diüretik kullananlar ile kronik hipertansiyonu olan olgular çalışmaya alınmadı. Ayrıca çalışma kapsamındaki olgulardan hiçbirinin sistemik, enfeksiyöz ya da otoimmun hastalığı yoktu.
Kan basıncı, oturur pozisyonda, 6 saat ara ile, iki kez, standart sfignomanometre kullanılarak ölçüldü. Kan basıncı değeri, 140/90 mmHg'nin üzerinde ise ve- yabaşlangıca göre sistolik 30 rnmHg veya daha fazla, diastolik 15 rnmHg ve daha fazla artıyor, olması hiper- tansiyon olarak değerlendirildi.
Kan basıncı değerinin I6O/IIO mmHg'nin üzerinde olması, oligüri, masif pVoteinüri, epigastrik ağrı, baş ağrısı, görme bulanıklığı, trombositopeni, karaciğer fonksiyon bozukluğu gibi bulguların varlığında ağır preeklampsi tanısı kondu.
Tüm olgularda tam kan sayımı, tam kan biokimya- sı araştırıldı. Ardından immun sistemin orkestra şefi ro- lünde olan yardımcı (Th) ve baskılayıcı (Ts) lenfosit miktar ve oranları araştırıldı. Olgulardan ön-kol venin- den 5 cc heparinize kan örneği alındı ve 6 saat içeri- sinde (bekleyen kanda lenfositler yüzey işaretlerini kaybettiklerinden) Th ve Ts oranlan incelendi. Th ve Ts oranı Dr. Pakize İ. Tarzi Labarotuvarında, flow sitometrik olarak Behringer Mainheim firmasının kiti kullanılarak, monoklonal antikor tekniği ile araştı- rıldı.
T lenfosit alt grupları saptandıktan sonra kontrol grubundaki olgular doğuma kadar 4 hafta aralarla iz- lendiler. İzlemlerde, kan basınçları ölçüldü, kan bi- okimyası araştırıldı.
Elde edilen sonuçların daha iyi anlaşılabilmesi için veriler sağlıklı-gebe olmayan kadınlardan elde edilen verilerle karşılaştırıldı. Sonuçların değerlendirilmesin- de student t testi, Mann Whitney U testi kullanıldı.

Bulgular

Yaş ortalaması; gebelik hipertansiyonu olgularında (n=25) 25.6±4.1, sağlıklı normotansif gebelerde (n=35) 24.3±3.8 iken gebe olmayan sağlıklı kadınlarda (n=10) 25.0±4.5 idi. Yaş ortalaması açısından her üç grup ara- sında anlamlı fark saptanmadı (p>0.2). Ayrıca, gebelik haftası, ortalama gebelik sayısı açısından preeklamptik ve sağhklı gebeler arasında herhangi bir fark yoktu (Tablo-1).
Gebelik hipertansiyonu olgularının (n=25), %60'ı (n=15) hafif preeklampsi, %25'i (n=7) ağır preeklampsi grubunda yer alırken, 3 olgu (%12) HELLP sendromu tanısı almıştır.
Ağır preeklamptik olgular ve HELLP sendromlu olgularda hemen, hafif preeklamptik olgularda maternal ve fetal riskler değerlendirilerek doğuma karar verildi. Kontrol grubundaki olgular ise doğuma kadar izlendiler. Olguların lökosit, mutlak lenfosit sayıları ile Th, Ts oranları Tablo-2'de; gösterilmiştir. Tablo incelendiğin- de lökosit sayıları açısından, gruplar arasında herhan- gi bir farkın olmadığı gözlenmektedir. Mutlak lenfosit sayıları bakımından; normotansif gebelerle, sağlıklı gebe olmayan kadınlar arasında her- hangi bir farka rastlanmazken, preeklamptik olgularda mutlak lenfosit sayısının diğer iki gruptan anlamlı de- recede artmış olduğu gözlendi.
Her üç grupta yer alan olgular arasında, baskılayıcı T lenfositlerinin miktarı bakımından herhangi bir fark saptanmadı. Sonuçlarımız literatür veriler ile uyumludur. Yardımcı T lenfositlerinin (Th=CD4), normotansif gebe kadınlarda, gebe olmayan sağlıklı kadınlara göre anlamlı derecede azaldığını saptadık. Böylece gebe olmayan kadınlara göre normal gebeliklerde Th/Ts oranında azalma, diğer bir deyişle, immun baskılanma olmaktadır.
Gebelik hipertansiyonu olgularında ise, yardımcı T lenfositlerinde normotansi gebeler ve gebe olmayan kadınlara göre anlamlı artışlar saptadık. Bunun anlamı; Th/Ts oranının, normal gebelerin aksine, arttığıdır. Kontrol grubunda yer alan olgulardan hiçbirinin mutlak lenfosit sayısı, Th ve Th/Ts oranı normalden fazla değildi ve hiçbir olgunun izleminde gebelik hi- pertansiyonu gelişmedi.
Preeklampsi şiddeti ile total lenfosit sayısı ve alt grupları arasındaki ilişki Tablo 3'de gösterilmiştir. Tablo incelendiğinde, mutlak lenfosit sayısı ve Th oranı- nın preeklampsi şiddeti ile korele olarak arttığı görül- mektedir. Ağır preeklamptik olgularda, mutlak lenfosit sayısı ve Th oranı ve mutlak lenfosit sayısındaki artış en çok HELLP sendromlu olgularda izlenmekte idi.

Tartışma

Maternal endometriyuma implante olmuş plasentanın birçok açıdan bir deri greftiyle aynı olduğu açıktır. Fakat fetoplasental birimin diğer bilinen allogreftler gibi davranmadığı da ortadadır. Fetusu rejeksiyondan koruyan mekanizmalar arasında; maternal-fetal birleşim yerinde azalmış trofoblast antijenitesi, birbirinden ayrı olan maternal-fetal dolaşımlar, lenfatik drenaj sistemleriyle maternal baskılayıcı T hücreleri gibi blokaj faktörlerinin üretilmesi, immun yanıtı baskılayıcı, suda eriyebilen bir takım maddelerin salgılanması, plasentanın mekanik bir bariyer oluşturması sayılabilir.
İmplantasyon ve fetoplasental ünitenin gelişmesi için normal gebelik süresince immun sistemde çeşitli değişiklikler olur. Bir erkekten normal gebelik oluşabilen bir kadında diğer bir erkekten oluşan gebeliklerde preeklampsi gelişebilmesi patogenezde paternal faktörlerin önemini ortaya koymaktadır (5).
Normal gebelikte B lenfosit sayısında herhangi bir değişiklik olmaz (6) Konağın savunmasında antijen olan allogreft, viral enfekte hücreler veya herhangi bir yabancı HLA antijeni ile kaplı hücrelere karşı yanıtta asıl hücresel elemanlar T lenfositleridir. T lenfositlerinin sayı ve fonksiyonu gebelik süresince değişmekte. Gebelikte periferal T lenfosit sayı ve oranlarının değişmediği (8), azaldığı (6), arttığı (9) yolunda bulgu- lar vardır. Bu çelişkiler kullanılan yönteme bağlı olabilir (Eritrositte rozet formasyon tekniği yanıltıcı olabilir, monoklonal antikor tekniği daha hassastır). Coulom (10), normal gebelik boyunca Th lenfositlerinde bir değişme gözlememiştir. Sridama ve arkadaşları (11), normotansif gebeler ve sağlıklı gebe olmayan kadınlar üzerinde yaptıkları çalışmada, normotansif gebelerde Th oranında azalma olduğu ve bunun doğumdan sonraki 3-5 ayda normale döndüğünü saptamışlardır. Biz çalışmamızda Th oranını normotansif gebelerde sağlıklı gebe olmayan kadınların değerinden anlamlı derecede düşük bulduk (p<0.05). Gebelikte Th lenfosit azalması, gebeliğin hormonal değişimlerine bağlı olabilir. Human koryonik gonadot- ropin (hCG), östradiol, progesteron, kortikosteriodler, al-fa fetoprotein, prolaktin ve alfa globülin'in, in vitro çalışmalarda immunosupresif etki yaptığı görülmüştür (12).
Ts lenfositleri üzerinde yapılan çalışmalarda çeliş- kili sonuçlar bulunmuştur. Bailey (13) ve Bardeguez (14), normotansif gebelerde yaptıkları çalışmada, Ts oranında hiçbir değişiklik saptamazken, Iwatani (15), Ts'ün ikinci trimesterde azaldığını, üçüncü trimesterde ise normal düzeylerine döndüğünü göstermiştir. Biz de normal gebeliklerde ve preeklamptik gebelerdeki Ts oranının gebe olmayanlardan farklı olmadığını saptadık (p>0.2).
Gebelikte azalmış maternal immun yanıt, fetusun bir allogreft olarak yaşamasını açıklayabilir. Gebelikte immun sistemin baskılandığının bir diğer göstergesi, otoimmun hastalıkların gebelikte remisyona girmesi- dir. Otoimmun hastalıklar, düşük Ts sayısı ve artmış Th/Ts oranı gösterirler. Bu hastalar, gebe kalırsa gebelikte Th düzeylerinde azalma olur, dolayısı ile daha düşük Th/Ts oranı oluşur. Sonuçta, daha az antikor üretilir ve klinik iyleşme görülür. Bu hastalıklardaki artmış fetal kayıp ve düşük oranı, Ts azalması ve Th/Ts oranının artışına bağlı olabilir (16,17). Doğum sonrası alavlen- me ise Th/Ts oranının tekrar normalleşmesiyle otoantikor yapımında rebound artış ile açıklanabilir. Preeklampsi etyolojisi multifaktöriyeldir. Bazı çalışmalar etyopatogenezde maternal immun sistemin fetusa adaptasyonunda değişiklik olduğunu göstermektedir. Böylece pre-eklampsinin fetusun parsiyel rejeksiyonu olduğu söylenebilir (18). Böbrek nakli sonrası rejeksiyonda; damarda görülen değişikliklerin benzeri, preeklampside plasental düzeyde olmaktadır (Fibrinoid nekroz, lenfosit ve plazma hücre infiltrasyonu, kompleman ve immunglobülin depozitleri görülür) (19).
Birkeland ve Kristofferson (7), 5 preeklamptik ve 20 normal gebe ile bunların doğurdukları bebeklerde immun sistem değişikliklerini incelediler. Kontrol gru- bundaki olgularda gebelik öncesinde, gebeliğin 2.-4.- 6.-8. aylarında, doğumda; preeklamptik olgularda tanı konulduğu anda ve doğumda, bebeklerde de doğum- da kan örneği alarak total T lenfosit sayısı, T ve B len- fosit oranı ve T lenfosit fonksiyonları araştırıldı. Do- ğumdan sonra 3-5. aylarda analizler tekrarlandı. So- nuçta; preeklamptik gebelerde hem T ve B lenfosit sa- yısı hem de fonksiyonlarında azalma, bebekte ise B lenfosit sayısında artış saptadılar. Bu bulgular annede immun yanıtın baskılandığını, bebekte ise aktive oldu- ğunun bir göstergesidir.
Marinoni ve arkadaşları (20), normal gebelikte ve preeklamptik olgulardaki T lenfosit alt gruplarını ince- ledikleri çalışmalarında; Ts oranının normal ve hiper- tansif gebelerde normalden farklı olmadığını, preek- lamptik olgularda Th oranının normal gebelere göre anlamlı derecede fazla olduğunu göstermişlerdir.
Bettin'in yaptığı çalışmada ise (21), preeklamptik olgularda T lenfosit sayısının, özellikle Th miktarının anlamlı derecede artmış olduğunu bulmuştur. Biz de preeklamptik gebelerde Th sayısının anlamlı derecede artmış olduğu ve Th/Ts oranının arttığını saptadık (p<0.001).
Bardeguez ve arkadaşlarının yaptığı prospektif ça- lışmada (22), daha sonra preeklampsi gelişecek olgu- larda, daha kan basıncının normal olduğu dönemde bile Th oranında belirgin azalma vardı ve bu durum postpartum 6-10. haftalarda normale dönmekte idi. Bu çalışmanın verileri çalışmamızla ve diğer pek çok literatür verileri ile çatışmaktadır.

Sonuç

Bu çalışmanın ve literatür verilerinin ışığında, immünolojik mekanizma ile preeklampsi arasındaki iliş- kiyi şu şekilde açıklayabiliriz: İmmünolojik maladaptasyon sonucu trofoblast invazyonu yetersizleşir (23). Trofoblastlara karşı anormal yanıt sonucu Th/Ts oranında beklenen azalma olmaz ve desiduanın lenfoid dokusu tarafından oksijen serbest radikalleri salınır (24). Oksijen serbest radikalleri etkisiyle plasental yatakta nötrofiller aktive olur. Nötrofilik elastaz etkisiyle vasküler endotelm hasarı olur (25). Lipid peroksitler siklooksijenazı uyarır, prostasiklin sentetazı baskılar (26). Normal gebeliğin aksine, tromboksan A2/prostasiklin oranı artar. Trombosit agregasyonu ve adezyonu gerçekleşir, hipoksik damar endotelinden vazokonstruktor maddeler açığa çıkar. Sonuçta arteriolmer vazospazm ile karakterize multior- gan disfonksiyonu oluşur.

 

Kaynaklar

1. Scott JR, Disaia PJ, Hammond CB, Spellacy WN, Danforth's Obs- tetric and Gynecology. Sixth Ed., Philadelphia, JB Lippincott Company, 551:1990.
2. Kılıçturgay K. İmmünolojiye Giriş. 3. Baskı, Güneş-Nobel Tıp Kitabevleri, Bursa, 1994.
3 Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG. The role of the spiral ar- teries in the pathogenesis of preeclampsia. In Wynn RM (ed): Obstetrics and Gynecology Annual: New York, Appleton Cen- tury Crofts. 172-1991; 1972.
4. Redman CWG. Immunology of preeclampsia. Semin Perinatol. 15,257-67; 1991.
5. Need JA. Preeclampsia in pregnancies by different fathers: im- munological studies. Br. Med. J. i, 548^9; 1975.
6. Bulmer R, Hancock KW. Depletion of circulating T lymphocy- tes in pregnancy. Clin. Exp. Immunol. 28:302-5;1977.
7. Birkeland SA, Kristofferson K. Pre-edampsia-A state of mother- fetus immune imbalance. Lancet. 6:720-23; 1976.
8. Dodson MG, kerman RH, Lange CF, sefani SS.O'Leary JA.T and B cells in pregnancy. Obstet. Gynecol. 49:299-302;1977.
9. Clements PJ, Yu DTY, Lewy J, Pearson CM. Human lmphocyte subpopulations: the effect of pregnancy. Proc. Soc. Exp. Bi- ol.Med. 152:664-6:1976.
10. Coulam C, Silverfield J, Kazmar R, Fathman G.T lymphocyte subsets during pregnancy and the menstrual cycle. Am.J. Rep- rod. Immunol. 4:88-90;1983.
11. Sridama V, Pacini F, Yang SL, Moawad A, Reilly M, De Groot LJ. Decreased levels of helper T cells. A possible cause of immu- nodeficiency in pregnancy. N. Engl. J Med. 307: 6,352-6;1982.
12. Lawrance R, Church JA, richards W, Borzy M.Immunological mechanisms in the maintanence of pregnancy. Ann. Allergy. 44: l66-73;1980.
13. Bailey K, Herrod HG, Younger R, Shover D. Functional aspect of T- lymphocyte subsets in pregnancy. Obstet. Gynecol. 66:211;1985.
14. Bardeguez AD, McNer- ney R, Fr, er, M, Verma UL, Tejani N. Cellular immunity in preeclamp- sia: alterations in T lymphocyte subpopula- tions during early preg- nancy. Obstet. Gynecol. 77 (6): 859-62; 1991. 15. Iwatani Y, Amino N, tachi J. Changes of lymphocyte subsets in normal and postpartum women: postpartum increase of MK/K(Leu7) cells. Am.J.Reprod. Immunol. Microbiol. 18:52;1988.
16. Persellin RH. The effects of pregnancy on rheumatoid arthritis. Bull Rheum Dis. 27:922-7;1976.
17. Bresnihan B, Grigor RR, Oliver M, et al. Immunological mecha- nism for spontaneous abortion in systemic lupus erythemato- sus. Lancet. 2:1205-7;1977.
18. Sibai BA. Immunological aspects of preeclampsia. Clin. Obstet. Gynecol. 34:27-32;1991.
19. Fox H. Pathology of placenta. London, Saunders, 1978.
20. Marinoni E, De Pita O, Bresadola M, Ippoliti F, Di Iorio R.Cell mediated immunity imbalance in pregnancy induced hyperten- sion. Gynecol. Obstet. Invest. 38:236-40;1994.
21. Bettin S, Halle H, Wenzkowski BM, Volk HD, John S. Immunologic parameters in women with normal pregnancy and pre-ec- lampsia. Zentralbl-Gynakol. ll6(5):260-2;1994.
22. Varga P, Gunther W, Bolte A, Szekeres-Bartho J. Natural lymphocyte cytotoxicity of women with different symptoms of toxemia. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 39:133;1991.
23. Robertson WB, Khong TY. Pathology of the uteroplacental bed. In: Sharp F, Symonds EM, eds. Hypertension in pregnancy. It- haca, NY: Perinatology Press, 101; 1987.
24. Klebanoff SJ. Phagocytic cells: products of oxygen metabolism. In: Gallin JI, Goldstein IM, Syndermann R, eds. Inflammation: basic principles and clinical correlates. New York: Raven. 391;1988.
25. Greer IA, Leask R, hodson BA, Dawes J, Kilpatr, ck DC, Liston WA. Endothelin, elastase and endothelial dysfunction, n preec- lampsia. Lancet 337:228;1991.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1 Olguların temel verileri
	Tablo 2 Olguların lökosit, mutlak lenfosit ve Th,Ts, oranlarına göre dağılımı
	Tablo 3 Preklampsi Şiddedi ile lenfosit Alt Grupları Arasındaki ilişki