Preeklampside dissemine intravasküler koagülasyona eğilim

Amaç

Preeklamptik gebelerin koagülasyon profillerini çıkararak dissemine intravasküler koagüsyona eğilimi araştırmak ve bu amaçla hangi testlerin kullanılmasının gerektiğini ortaya çıkarmak.

Yöntem

Çalışmaya 10 hafif preeklamptik, 7 ağır preeklamptik, 9 eklamptik ve 20 sağlıklı gebe dahil edildi. Tüm olgularda kanama zamanı, pıhtılaşma zamanı, trombosit sayısı, protrombin zamanı, aktive edilmiş parsiyel tromboplastin zamanı, trombosit agrerasyonu, fibrinojen düzeyi ve fibrin yıkım ürünleri saptandı. 

Bulgular

Preeklamptik ve eklamptik gebelerde kontrol gebelere göre kanama zamanında uzama, trombosit sayısında azalma, fibrin yıkım ürünlerinde artma ve trombosit agregasyonunu uyarıcı etkisi olan ADP'ye in vitro agregasyon cevabında anlamlı azalma bulundu. Protrombin zamanı,aktive edilmiş parsiyel tromboblastin zamanı ve plazma fibrinojen düzeylerinde farklılık bulunamadı.

Sonuç

Preeklamptik gebelerde hastalığın ciddiyetiyle beraber dissemine intravasküler koagülasyona eğilimin arttığı ve bu eğilimin belirlenmesi için kanama zamanı, trombosit sayısı, plazma fibrin yıkım ürünleri düzeyi ve trombosit agregasyonu ölçümlerinin yapılmasınınuygun olacağına varılmıştır.

Anahtar Kelimeler

Preeklampsi, Eklampsi, Trombosit agregasyonu, Kanama zamanı, Fibrin yıkım ürünleri.

Giriş

Preeklampside, vazospazm, uteroplasental damar yatağı dahil multiple organ sistemlerinde damar lezyonları, artmış trombosit aktivasyonuyla birlikte trombosit tüketimi ve takiben mikrovasküler dolaşımda koagülasyon sisteminde aktivasyon vardır (1). Gebelikte, damar duvarında vazokonstrüktör ve trombosit agregasyonunu artırıcı etkiye sahip tromboksan A2'ye (TxA2) karşın, vazodilatasyon ve trombosit agregasyon inhibisyon etkisi olan prostasiklin (PGI2) üretimi olur. Preeklampside rölatif PGI2 yetersizliği ve TxA2 baskınlığı vardır (2). Endotelyal ve subendotelyal hücre hasarı trombosit aktivasyonunu başlatabilir ve ekstrinsek koagülasyon yolunu başlatacak olan doku faktörünü direkt olarak serbestleştirebilir. PGI2/TxA2 oranının düşmesi ve fibrinolitik kapasitenin azalması sonucu trombosit aktivasyonunun sınırlandırılmaması koagulopatinin artarak devam etmesine neden olabilmektedir (1-3).
Bu çalışmanın amacı, preeklamptik gebelerin koagülasyon profillerini çıkararak dissemine intravasküler koagülasyona eğilimi araştırmak ve bu amaçla hangi testlerin kullanılmasının daha uygun olacağını bulmaktır.

Yöntem

Çalışma, Nisan 1994-Aralık 1994 tarihleri arasında, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği'nde preeklampsi ve eklampsi tanıları ile tetkik ve tedavi edilen 26, poliklinik kontrolünde olan 20 sağlıklı gebe olmak üzere 46 gebede prospektif olarak yapıldı. Gebeliğe bağlı hipertansiyon olgularının sınıflaması ACOG (American College of Obstetricans and Gynecologist) kriterlerine göre yapıldı. Olguların 10'u hafif preeklampsi, 7'si ağır preeklampsi ve 9'u eklampsiydi. Koagulasyon profilini değerlendirmek amacıyla tüm olguların, Ivy yöntemiyle kanama zamanı (KZ), Lee-White yöntemiyle pıhtılaşma zamanı (PZ), Quick 1 step yöntemiyle protrombin zamanı (PT), aktive edilmiş parsiyel trom-boblastin zamanı (aPTT, Diagnostica Stago, No: 0598), faz kontrast mikroskopta direkt yayma yöntemiyle trombosit sayısı, Biuret yöntemiyle fibrinojen düzeyi, fibrin yıkım ürünleri (FDP, Diagnostica Stago, No: 0540) ve trombosit agregasyonu ölçüldü. Trom-bosit agregasyonu Born'un optik dansite metodu ile Payton 800 B model agregometre kullanılarak ölçülüp, değer grafik üzerinde % maksimum amplitüd olarak çizdirildi. In vitro trombosit agregasyonunu sağlayıcı madde olarak ADP (Diagnostica Stago No: 0494) 0.25, 0.5 ve 1 mikrogramöml'lik konsantrasyonlarda kullanıldı. İstatistiksel değerlendirme student t testi ile yapıldı.

Bulgular

Kontrol ve çalışma grupları arasında yaş, gebelik haftası, gebelik sayısı, doğum sayısı, düşük ve yaşayan bebek sayısı açısından istatistiksel anlamlı fark yoktu (Tablo 1). Olguların koagulasyon parametreleri Tablo 2'de gösterilmiştir. Trombosit sayısı kontrol grubuna göre hafif preeklampsi grubunda ve kontrol grubuna göre ağır preeklampsi+eklampsi grubunda düşüktü (p<0.05). Hafif preeklampsi ile ağır preeklampsi+eklampsi grupları arasında anlamlı fark yoktu. Kanama zamanı ağır preeklampsi-eklampsi grubun-da, kontrol grubuna göre anlamlı uzama gösteriyordu (p<0.01). Pıhtılaşma zamanı açısından gruplar arası anlamlı fark bulunamadı. 0.25, 0.5 ve 1 mikrogram/ml konsantrasyonlardaki ADP'ye üç grupta alınan disagregasyon-agregasyon cevapları % amplitüd olarak değerlendirilmesinde, kontrol grubunda 0.5 mikrogram/ml ADP ile agregasyon cevabı alınan 17 olguda (%85) deney 0.25 mikrogram/ml ADP ile tekrarlandı. 12 olguda (%70.6) disagregasyon görülürken kalan 5 olguda agregasyon gözlendi. 0.5 mikrogram/ml ADP ile disagregasyon olan 3 olguda, 1 mikrogram/ml ADP ile 2 olguda (%66) agregasyon oldu. Hafif preeklampsi grubunda 0.5 mikrogram/ml ADP ile 4 olguda (% 10) disagregasyon oluştu. Bu olgularda 1 mikrogram/ml ADP ile tekrar edildiğinde 2'sinde (% 50) disagregasyon görüldü. 05 mikrogram/ml ADP ile agregasyon cevabı alınan 6 hastada (%60) 0.25 mikrogram/ml ADP ile tekrarlandığında 3'ünde (% 50) disagregasyon saptandı. Ağır preeklampsi-eklampsi olgularından 7'sinde 0.5 mikrogram/ml ADP ile disegregasyon (% 44) oluştu. 1 mikrogram/ml ile tekrarlandığında disagregasyon 2 olguda görüldü. 05 mikrogram/ml ile agregasyon cevabı alınan 9 olguda deney 1 mikrogram/ml ADP ile tekrarlandı. 4'ünde (% 45) disagregasyon bulundu. 3 grupta 0.5 mikrogram/ml ADP ile elde edilen eğrilerin % amplitüd değer ortalamaları karşılaştırıldığında kontrol grubuna göre ağır preeklampsi-eklampsi grubunda anlamlı bir azalma bulundu (p<0.05). Kontrol grubuna göre hafif preeklampsi grubunda ve hafif preeklampsi grubuna göre ağır preeklampsi grubundaki azalma istatistiksel anlam taşımıyordu.
Olguların fibrin yıkım ürünleri plazma düzeyleri Tablo 3'de gösterilmiştir. Tüm gruplar arasında p<0.001 düzeyinde anlamlı fark bulunmuştur.
Ağır preeklampsi-eklampsi grubundaki 2 hastada HELLP sendromu gelişti. Bunlardan birisi yaygın damarı içi pıhtılaşması nedeniyle oluşan multiple organ yetmezliği nedeniyle kaybedildi.

Tartışma

Preeklampskie trombosit agregasyonunu araştıran çalışmaların ortak sonucu, in vitro ADP'ye cevap olarak trombosit agregasyonunda azalma olduğudur (4-8). Benedetto ve ark. gebe olmayan, sağlıklı gebe ve preeklamptik gebelerden oluşturdukları gruplarda % amplitüd olarak preeklamptik gebelerde diğer gruplara göre in vitro ADP'ye cevap olarak trombosit agregasyonunda azalma saptamışlardır (5). O'Brien ve ark. da in vitro trombosit agregasyon incelemelerinde, preeklamptik gebelerin daha düşük agregasyon oranı verdiklerini ve agrege edici olan ADP'ye trombosit cevabında azalma olduğunu bildirmişlerdir (6). Sullivan ve ark. in vitro ADP'ye trombosit agregasyon cevabını incelemişler, preeklamptik hastalarda agregasyon cevabını normal gebelere göre azaldığını, preeklamptik gebelerde düşük doz aspirin tedavisi başladıktan 1-4 hafta sonra agregasyon cevabının arttığını ancak normal gebelerdeki seviyelere ulaşamadığını bildirmişlerdir (7). Çalışmamızda, önceki çalışmalarla uyumlu olarak, trombosit agregasyon eğrilerinin % amplitüd değerlerinde kontrol grubuna göre ağır preeklampsi-eklampsi grubunda anlamlı bir azalma saptandı. İn vivo aktivasyon ve agregasyon süresince trombositlerin tüketildiği, in vitro çalışmalarda bu tüketilen trombositlerin hipoagregasyon oluşturdukları ve ADP gibi agrege edici ajanlara cevaplarının azaldığı düşünülmektedir (8)
Preeklampside dissemine intravasküler koagülasyonun etyolojisi tam bilinmemektedir. Preeklampsideki endotel hasar trombositleri aktive ederek ekstrensek ve intrensek koagülasyon yolunun başlamasına ve bu da trombin yapımına yol açar. Trombositler aktive olduğunda vazospazma neden olacak serotonini salgılarlar. Bu olay endotel hasarını daha da artırır (9). Trombosit aktivasyonunda, intrensek sistemi aktive ederek daha çok trombin oluşumuna neden olur. Böylece preeklamptik hastaların mikrodolaşımında dissemine intravasküler koagülasyon oluşmaya başlar (10). Bunun klinik göstergesi fibrin yıkım ürünlerinin artmasıdır ki, çalışmamızda da normal gebelerle karşılaştırıldığında, hastalığın şiddeti ile korelasyon gösteren, plazma fibrin yıkım ürünleri düzeylerinde anlamlı artış saptandı.
Koagülasyon profilini gösteren diğer parametrelerin incelendiği bir çalışmada, preeklampside, trombosit sayımında, hastalığın şiddeti ile azalmaya eğilim olduğu, PT ve aPTT'nin normal sınırlarda, fibrinojenin düşük olduğu bulunmuştur. Aynı çalışmada, dissemine intravasküler koagülasyona eğiliminin en iyi göstergesinin trombosit sayısının 100000/ml'nin altında olması olduğu ve bu durumda PT, aPTT, fibrinojen ve fibrin yıkım ürünlerinin araştırılmasının uygun olacağı vurgulanmıştır (11). Sibai ve ark. tarafından, 67 eklamptik hastanın % 71'inde FDP normal, PT tüm olgularda normal, aPTT % 42 olguda uzamış, trombosit ve fibrinojen düzeleri normal olarak bildirilmiştir 12). Yapılan diğer bir çalışmada, preeklamptik gebelerde trombosit sayı azalmasından çok, trombosit fonksiyon bozukluğu ile kanama zamanı uzaması arasında korelasyon olduğu ancak PT, aPTT ve pıhtılaşma zamanlarının normal gebelerdekine benzer seyrettiği bulunmuş, trombosit sayı azalması ile birlikte fonksiyon bozukluğu ve kanamaya eğilim riskini belirlemek için kanama zamanı ölçümünün önemi bildirilmiştir (13).

Sonuç

Çalışmamızda, preeklamptik gebelerde koagulasyon profilinin değerlendirilmesi ve dissemine intravasküler koagülasyona eğiliminin belirlenmesi, klinik gelişiminden önce gerekli önlemeri zamanında alabilmek için çok önemli görünmekte ve bu eğilimin belirlenmesinde kanama zamanı, trombosit sayısı, plazma fibrin yıkım ürünleri düzeyi ve trombosit agregasyon ölçümlerinin daha uygun olduğu sonucuna varılmıştır.

 

Kaynaklar

1. Pitkin RM, Scott RJ. Hypertension in pregnancy. Clinical Obstet rics and Gynecology. Philadelphia. Lippincott Company. 35 (2); 315-436, 1992.
2. Sibai BM. Precclampsia-cclampsia. In Sciarra JJ, cd, Sciarra Gyneco logy and Obstetrics. Harper & Row Publishers. Phildclphia. Vol. 2, Chap. 51: pp: 1-12, 1987.
3. Ballcnger VC, Spitz B, De Baene LA, Van Asche AF, Hidazat M, Criel AM: Platelet activation and vascular damage in gestational hypertension. Am J Obstet Gynecol, 166: 629-33, 1992.
4. Norris LA, Glceson N, Sheppard BL, Bonar J: Whole blood platelet agrcgation in moderate and severe preeclampsia. Br J Obstet Gyne col, 100: 684-8, 1993.
5. Benedetto C, Massorbrio M, Bertini E, Âbbondonza M, Enrie N, Tctta C: Reduced scrum inhibition of platelet activating factor acti vity in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 160: 100-4, 1989.
6. O'Brien WF, Saba HI, Knuppcl RA, Scerbo JC, CohcnGR: Alterati ons in platelet conccntrationa nd agregation in normal pregnancy and preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 15:486-90, 1986.
7. Sullivan MHF, Elder MG: Changes in platelet reactivity following aspirin treatment for preeclampsia. Br J Obstet Gynecol, 100: 542- 3,1993.
8. Hutt R, Ogunniyi SO, Sullivan MHF, Elder MG: Increased platelet volume and agregation precede the onset of preeclampsia. Obstet Gynecol, 83:146-9, 1994.
9. Weiner CD: The role of scratronin in the genesis of hypertension in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol, 156:885-8, 1987.
10. Saleh AA, Bottoms SF, Welch RA, Ali AM, Mariona FG, Mammen EF: Preeclampsia, delivery and the hemostatic system. Am J Obstet Gynecol, 157: 131-6,1987.
11. Leduc L, Wheeler Jm, Krishon B, Mitchell P, Cotton DB: Coagula tion profile in preeclampsia. Obstet Gynecol, 79: 14-18, 1992.
12. Sibai BM, Garland D, Anderson GA, Me Cubbin JH: Eclampsia II. Clinical significance of laboratory findings. Obstet GYnecol, 59: 153-7,1982.
13. Kelton JG, Hunter DJS, Neramc PB: A platelet function in preec lampsia. Br J Obstet Gynecol, 65: 107-9, 1985.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1 Olguların Demografik ve Obstetrik Özellikleri (Ortalama+Standart Hata)
	Tablo 2 Olguların Koagülasyon Parametreleri (Ortalama+ Standart Hata)
	Tablo 3 Olguların Fibrin Yıkımı Ürünleri Düzeylerine Göre Dağılımı