Antenatal betametazon tedavisine bağlı olarak ortaya çıkan lökosit, granülosit ve lenfosit değişiklikleri

Amaç

Erken doğum eylemlerinde (EDT) ve erken membran rüptürlerinde (PROM) lökositoz görülebilir. Ancak bu grup hastalara akciğer matüritesini artırmak için verilen betametazonun da lökositoza yol açabilir. Klinisyenin lokositozu infeksiyon lehine yorumlamaması ve infeksiyon olmadığında da betametazonun lökositler üzerine etkisini görmek için bu çalışma planlandı.

Yöntem

12 saat arayla toplam 12 mg betametazonu 2 kez intramusküler olarak alan 52 hasta çalışma grubuna dahil edildi. Çalışmaya enfeksiyon belirtileri gösteren hastaları almadık. Hastaların 6`sında EMR, 46`sında preterm eylem mevcuttu. Betametazonun ilk dozundan önce lökosit, lenfosit ve granülositin bazal değerlerine bakıldı. Lökosit değerleri bazal değere dönene kadar 6 saatte bir kan değerleri tekrarlandı

Bulgular

İlk enjeksiyondan 12 saat sonra ortalama total lökosit artışı bazal seviyeye göre % 31.5 (p<0.01) iken, granülosit artışı % 18.03 olarak belirlendi (p<0.02). Lenfosit sayısındaki değişiklik 12. saatte belirginleşerek % 49.03 azaldı (p<0.01). Lökosit, lenfosit ve granülosit değerleri 48. satte bazal seviyeye döndü.

Sonuç

Antenatal betametazon tedavisi anne kanında geçici lökositoz, granülositoz ve lenfopeniye yol açar. Tedavinin başlangıcından sonra 48 saatten daha uzun süre devam eden lökositoz durumu betametazona bağlı olmayıp, klinik durumdaki bir değişiklik lehine yorumlanmalıdır.

Anahtar Kelimeler

Betametazon, erken doğum, lökosit lenfosit.

Giriş

Liggins ve Howie ilk defa 1972'de maternal verilen kortikosteroidlerin fetusun akciğer matüritesini artırdığını gösterdiler [#1]. Bunu takiben erken doğum tehdidinde (EDT) anneye verilen betametazon veya deksametazonun etkileriyle ilgili birçok yayın çıkmaya başlamıştır. Crowley ve arkadaşları 1990 yılında topladıkları 12 klinik çalışmanın metaanalitik incelemesinde respiratuvar distres sendromu (RDS) riskinin antenatal kortikosteroidlerle belirgin olarak azaldığını bildirmişlerdir (2). Ayrıca kortikosteroidlerin intraventriküler hemoraji, nekrotizan enterokolit ve neonatal ölüm hızını azalttığını da belirlemişlerdir. Araştırmalarda kortikostreoidlerin anneye ve fetusa herhangi bir yan etkisine rastlamamışlardır. Ancak antenatal betametazon verilmesinin maternal lökosit, nötrofil ve lenfosit sayılarına olan etkileri üzerine literatürde çalışmalar belirgin bir netliğe ulaşmamıştır. Bu çalışmanın amacı EDT hastalarına fetus akciğer maturitesini artırmak için verilen kortikosteroid tedavisinin maternal lökosit, nötrofil ve lenfosit sayımlarına olan etkilerini incelemek ve ortaya çıkan değişikliklerin maternal infeksiyon tanısındaki önemini belirlemektir.

Yöntem

EDT tanısıyla kliniğimize yatırılan 28-33 haftalık gebeler çalışma populasyonumuzu oluşturdu. Bütün hastaların ultrasonografisi yapılarak gestasyonel yaş, plasenta lokalizasyonu ve fetal pozisyon belirlendi. Membran rüptürü steril spekulum muayenesinde göllenme ile belirlenerek Fern ve Nitrazin testi ile doğrulandı. Steril spekulum muayenesi esnasında serviks ve vaginadan kültürler alındı. Klinik olarak koryoamnionit tanısı (açıklanamayan maternal ateş, uterus hassasiyeti, akut faz reaktanlarının varlığı) konulan hastalar çalışma grubuna alınmadılar. Hastaneye başvurduktan sonra 5 gün içinde doğum yapan hastalar çalışma grubundan çıkarıldılar. Herhangi yapılan bir medikasyonun sonuçları etkileyebileceği düşüncesiyle yalnızca hidrasyon ile doğum ağrıları duran hastalar çalışma grubuna alındılar. Bütün hastalara total 12 mg betametazon ikiye bölünerek 12 saat arayla intramuskular olarak verildi. Belirtilen kriterlere uyan toplam 52 hasta üzerinde çalışıldı, bunların altısında erken membran rüptürü (EMR) vardı.
Hastalardan betametazonun ilk dozundan önce bazal seviye olarak ve daha sonraher 6 saatte bir olmak üzere 6,12,18,24,30,36,42,48. saatlerde 3- ve 4. günlerde venöz kan alındı. Alınan kan örnekleri hemositometrede sayıldı. Lökosit, nötrofil ve lenfosit sayımları normale dönene kadar günlük kan örneği alındı.
Veriler bilgisayara girilerek, betametazonun maternal lökosit, nötrofil ve lenfosit sayısına olan etkileri varyans analizi ve Dunnet's multipl karşılaştırma testi ile istatistiki olarak değerlendirildi.

Bulgular

EDT'li hastalardan alınan kan örneklerinde total lökosit nötrofil ve lenfosit sayımları zamanla değiştiler. Total lökosit ve nötrofil sayısı artarken, lenfosit sayısında azalma izlendi. Betametazonun maternal lenfosit sayısına olan supresif etkisi 12. saatte belirginleşti ve bu etki 4 gün sürdü. Lenfosit sayısında % 50'ye varan bir azalma (% 21.19±10.l6'dan % 10.39±5.27'ye) görüldü (P<0.01). Lenfosit sayısındaki bu düşüşün kumulatif olmadığı göze çarpmaktadır, zira tekrarlanan betametazon dozundan sonra ilave bir azalma olmamıştır (Grafik 1). Total lökosit sayısındaki lenfosit subpopulasyonundaki bu azalma kısmen nötrofil artışı ile kompanse edilmektedir. Nötrofil sayısı % 72.43±11.34'den % 85.89±6.67'ye çıkarak bazal ile karşılaştırıldığında % 18.03'lük bir artış görülmektedir (P<0.02), bu artışta yine 12. saatte belirgindir (Grafik 2). Total lökosit sayısındaki artış 12. saatte % 14.2 iken (Il425±3875'den 13104±3936'ya), 24. saatte % 31.5'e (15029±3704) çıkmaktadır (P<0.01) (Grafik 3).
Total lökosit, nötrofil ve lenfosit sayımlarında ortaya çıkan tüm bu değişiklikler geçici olup tedavinin 4. günü hepsi tekrar bazal seviyeye dönmektedirler.

Tartışma

Yapılan çalışmalarda erken doğum tehdidi (EDT) gebeye betametazon verilmesinin neonatal respiratuar distres sendromu insidansını azalttığı gösterilmiştir (3,4,5). Buna rağmen doğum hekimlerinin ancak % 50'ye yakın bir kısmının betametazonu kullandığı bildirilmektedir (3,6).Betametazonun yaygın olarak kullanılmamasının sebepleri şöyle sıralanabilir: 1) Etkisinin yalnızca etkili tokoliz ile ortaya çıktığı dolayısıyla hangi hastanın tokolize cevap verip veremeyeceği bilinmesi, 2) Irk, gestasyonel yaş ve kişiler arası tedaviye cevabın farklı oluşu, 3) Steroidlerin yan etkileri, özellikle maternal immun sistemi baskılaması sonucu maternal ve neonatal infeksiyon oranının artması sayılabilir.
Kortikosteroidler kanda bulunan lökositleri etkileyebilirler. Glikokortikoid verilmesi PNL sayısında bir artışa yol açar. Bu etki kemik iliğinden dolaşıma geçen PNL oranının artması ve dolaşımdan alınan PNL'nin azalması ile olabilir. Buna tersi olarak lenfosit, eozinofil, monosit ve bazofil sayısında azalma gözlenir. Tek bir doz kortizol dolaşan lenfositlerde % 70, monositlerde % 90 oranında bir azalmaya yol açar. Bu etki ilk 4-6 saatte ortaya çıkar ve 24 saat kadar sürer. Lenfosit, monosit ve eozinofil sayısındaki azalma bunların parçalanmasından çok dağılmasının yeniden düzenlenmesiyle olduğu düşünülmektedir (7).
Gebelik süresince maternal immun cevap belirgin ölçüde değişir. Antikorla düzenlenen immünite bozulmazken hücresel immünite muhtemelen T hücre alt gruplarındaki düzenlemeye bağlı olarak değişir (8). Ancak normal şartlar altında gebeliğin immün sistemi bozmadığı kabul edilmektedir (9). Her ne kadar geleneksel olarak steroidler immün supressif tedavi için kullanılırlarsa da hayvan modelleriyle karşılaştırıldığında insan immün sistemi rölatif olarak bu etkiye daha rezistandır (10). İmmün supressif etkinin süresi ve mekanizması tam olarak anlaşılmamış olup değişik doz uygulamalarının bu yöndeki etkileri tam olarak bilinmemektedir. Muhtemelen lenfosit dolaşımı intrensek fonksiyonları ve çözünür mediatörlerin etkileri bu mekanizmayla ilgilidir ve bu etkinin tek bir dozdan 4-6 saat sonra başladığı, 24 saat kadar sürdüğü bilinmektedir (11). EMR'li hastalarda kortikosteroidlerin kullanımı immünosüpressif etkilerinden dolayı tartışmalıdır.
Kortikosteroid kullanımından sonra EMR'li hastalarda enfeksiyon riskinin arttığı veya enfeksiyon riskinin arttışı veya enfeksiyon bulgularının maskelenerek tanıda gecikmeler olduğu iddia edilmektedir. Kortikosteroid kullananlar ile plasebo alan kontrol grubunun karşılaştırıldığı 10 kontrollü çalışmada fetal ve neonatal enfeksiyon insidansı incelenmiş ve perinatal enfeksiyonda bir artış gösterilememiştir (2). Diğer bir çalışmada betametazon verilen EMR'li hastalar ampisilin alan ve almayan olarak gruplandırılmış ve her 2 grup arasında enfeksiyon açısından bir fark bulunamamıştır (12). Kortikosteroidlerin fagositozu, bakterisid aktiviteyi, makrofajların immun komplekslere bağlanmasını bozduğu bilinmektedir. Lenfositlerin dağılımını değiştirdiği ve dolaşan B ve T hücrelerinde azalmaya yol açtığı bildirilmiştir (13). Johnson ve ark. betametazon verilen gebe rhesus maymunlarında fetal timus ağırlığının azaldığını gözlemişlerdir (13). Fakat Cederquist ve ark. intrauterin betametazon veya dexametazona maruz kalan bebeklerin yeterli miktarda immünglobülin üretebildiklerini belirlemişlerdir (14). Taeusch ve ark. ise dexametazonun anne ve yenidoğanda enfeksiyon riskini artırdığını iddia etmişlerdir (15).
Antenatal kortikostreoid kullanımı annede enfeksiyon tanısını güçleştirebileceği düşünülmektedir. Bizim çalışmamızda koryoamnionitis olmadığı durumlarda betametazon verilmesine bağlı maternal lökositoz izlenmiştir. Betametazonun bu etkisi bilinmediğinde EDT'li betametazon almış bir gebede lökositoz yanlışlıkla enfeksiyon lehine yorumlanabilir ve bu da yanlışlıkla doğum kararının alınmasına yol açabilir. Literatüre baktığımızda betametazon tedavisinin bu yönünün pek incelenmediğini görmekteyiz. Yine çalışmamızın önemli bir noktası da betametazona bağlı lökositozun 3 gün kadar sürmesidir. Dolayısıyla 3 günden fazla süren lökositoz durumlarının betametazona verilmesine bağlanmaması ve klinik durumda bir değişmeyle ilgili olabileceğinin düşünülmesi gerektiği inancındayız.
İnvitro olarak maternal lökositler üzerinde yapılan çalışmalarda kortikosteroid tedavisinin immünosüpressif etkilerinin anneye herhangi bir zarar vermeyeceği belirlenmiştir (11).Cunningham ve Evans invitro çalışmalarında betametazon alan ve almayan hastalardan elde edilen mononükleer hücre örneklerinin invitro bakterisid etkilerinin normal olduğu ve fagositik aktivitelerinin arttığını göstermişlerdir (3).

Sonuç

Sonuçta çalışmamızda 28 ila 33- gebelik haftaları arasında betametazon verilen gebelerde total lokosit ve nötrofil sayısında artış ve lenfosit sayısında ise azalma olduğunu gösterdik. Klinisyen betametazon alan bir gebede enfeksiyon tanısını koymadan önce ilacın bu özelliğini de gözönünde bulundurması gerektiğini düşünmekteyiz.

 

Kaynaklar

1). Liggins GC, Howie MB. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for prevention of respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972; 50: 515-22.
2). Crowley PA. Antenatal corticosteroid therapy: A meta-analysis of tlic randomized trials, 1972 to 1994. Am J Obstet Gynecol 1995;173:322-35.
3). Cunningham Ds, Edward E. The effects of betamethasone on maternal cellular resistance to infection. Am J Obstet Gynecol 1991;165:610-5.
4). Avery ME, Aylward G, Creasy R, Little b, Stripp B. Update on prenatal steriod for prevention of respiratory distress. Am J Obstet Gynecol 1986;155:2-5.
5). Crowley P, Chalmers I, Kcirse MJNC. The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. Br ] Obstet Gynecol 1990;97:11-25.
6). Keirse MJNC. Obstetrical attitudes to glucocorticoid treatment for lung maturation: time for a change? Eur J Obstet Gynecol Rcprod Biol 1984;17:247-55.
7). Goodman and Gilman's. The pharmacological basis of therapeutics. 1985:1471.
8). Hirahara F, Gorgi I, Kusaba T, Sumiyashi Y, Minaguchi H, Nakauchi H. The role of peripheral blood T and B lymphocytes in mitogen responses during human pregnancy. J Clin Lab Immunol 1988;16:191-5.
9). Paria CS, Stitcs DP, Bronson RA. Reproductive immunology. In: Stitcs DP, Stobo JD, Wells JV, cds. Basic and clinical immunology-Norwalk, Connecticut, Appletonand Langc, 1987:619-33.
10). Claman HN, Moorchcad JW, Bcnncr WH. Corticosteroids and lymphoid cells in vitro. I. Hydrocortisone lyssi of human, guinea pig and mouse thymus cells. J Lab Clin Med 1971;78:499-507.
11). Faucu AS, Dale DC, Balow JE. Glucocorticosteroid therapy: mechanisms of action and clinical considerations. Ann Intern Med 1976;84:304-15.
12). Fauci AS Dale DC. The effect of hydrocortisone on the kinetics of normal human lymphocytes. Blood 1975;46:235.
13). Cederquist LI, Ylikorkala O, Ekclund L, Tuimala R, Litwm SD: Fetal immunoglobulin production following prenatal glucocorticoid treatment. Obstet Gynecol 1978;52:539.
15). Taeusch Hw, Frigolctto F, Kitzmiller J, Avery Me, Hehrc A, Fromm B, Lawson E, Neff RK: Risk of respiratory distress syndrome after prenatal dexamethasone treatment. Pediatrics 1979;63:64.

	Dosya / Açıklama
	Grafik 1 Betametazonun lenfosit üzerine etkisi.
	Grafik 2 Betametazonun granülosit üzerindeki etkisi.
	Grafik 3 Betametazonun lokosit üzerine etkisi