İkinci trimester anne serumunda alfa-fetoprotein, koryonik gonadotropin ve ankonjuge östriol düzeylerinin down sendromu taramasında etkinliği*

Amaç

Bu çalışmada gebeliğin ikinci trimesterinde, anne serumunda alfa-fetoprotein, insan koryonik gonadotropic ve ankonjuge öslriol bakılmasının Down sendromu ve diğer kromozomal anomalilerin saptanmasındaki etkinliğini değerlendirmek amaçlanmıştır.

Yöntem

Nisan 1992 ile Nisan"! 995 tarihleri arasında obstetrik polikliniğimizde takip edilmiş olan 1200 gebeye, gebeliklerinin 15-20. hataları arasında üçlü tarama testi uygulandı. Anne serumunda APF, hCG ve uE3 bakıldı; kompüterize yöntemle bu üç parametre ve yaşa göre Down sendromu riskleri hesaplandı. Trizomu 21 riski 1/250'den yüksek olan olgulara genetik konsültasyonu ve amniyosentez önerildi. 35 yaş ve daha büyük olan gebelere amniyosentez önerildi, bunlardan invazif girişimi kabul etmeyen olgulara üçlü test yapıldı. Bu 1200 olgudan bölümümüzde doğurmuş olan 610 tanesinin anne ve bebek dosyalarına ulaşıldı ve çalışmaya alındılar.

Bulgular

Çalışma grubumuzda tarama testi pozitif olgu oranı % 15.7 (96) olup bunlardan 63 (% 10.3) gebeye amniyosentez yapılmıştır. Bir olguda trizomi 21 ve iki olguda da diğer kromozomal anomaliler (5p delesyonu, 1-5 translokasyonu) saptan-mıştır. Bir kromozomal anomali yakalayabilmek için 21 amniyosentez yapmak gerekmiştir. Bir gebe tarama testi pozitif olduğu halde amniyosentezi reddetmiş ve doğum sonrası bebekte Trizomi 21 saptanmıştı

Sonuç

Bu kısıtlı ve yüksek riskli gebelerden oluşan seride üçlü tarama testi Down sendromlu ve diğer kromozomal anomalili olguların çoğunun saptanmasında yararlı bulunmuştur.

Anahtar Kelimeler

Üçlü tarama testi, Down sendromu, Kromozomal anomali.

Giriş

198O'li yılların ortasına kadar Down sendromu riski için tek tarama testi anne yaşı olup 35 yaş ve üzerindeki gebeliklerde Down sendromunu saptayabilmek için amniyosentez veya koryonik villus aspirasyonu önerilmekteydi. Ancak bilindiği gibi Down sendromlu bebeklerin sadece % 20-25'i 35 yaş ve üzerindeki gebeliklerden doğarken % 80'i 35 yaş altındaki gebeliklerden doğmaktadır (1). Dolayısıyla bu grup gebelerin taranmasında etkin bir teste gereksinim duyulmaktadır.
1984 yılında Merkatz anne serumunda alfa-fetoprotein (AFP) seviyesinin düşük olan gebelerde Trizomi 21 riskinin arttığını göstermiştir (2). Bu gelişmeden sonra 35 yaşın altındaki gebelere yönelik tarama yöntemleri yaygınlaşmıştır. Anne yaşı ile serum AFP değeri kombine edilerek değerlendirme yapıldığında 35 yaşın altındaki kadınlarda Down sendromunu saptama oran ı% 25-33 olurken, yalancı pozitiflik oranı % 5 civarında bulunmaktadır (3).
1987 yılında Bogard ve arkadaşları Down sendromlu gebelerde human chorionic gonadotrophin (hCG) düzeyinin normal gebelere oranla 2-2.5 kat artmış olduğunu bildirmişlerdir (4). Wald ve arkadaş ları 77 Down sendromlu fetus taşıyan gebenin ikinci trimester hCG değerini retrospektif olarak değerlen dirmiş ve anne yaşı ile hCG değerlerinin kombine edilmesi halinde Down sendromlu bebeklerin % 60'ının saptanabileceğini ve yalancı pozitiflik oranının % 6.7 olduğunu bildirmişlerdir (5).
1988 yılında Canick ve arkadaşları Down send romlu gebeliklerde anne serumunda östriol seviyesi nin de AFP gibi normal gebeliklere göre düşük oldu ğunu göstermişlerdir (6). 1988 yılında Wald ve arka daşları anne serumundaki AFP, hCG ve ankojuge östriolün değerlerini anne yaşı ile kombine ederek Down sendromu taraması yapmış ve Down sendrom lu gebeliğin saptanma oranını % 67, yalancı pozitiflik oranını % 7.2 olarak bildirilmiştir (5).
Bu üç biyokimyasal parametre ile anne yaşının kombine edilerek Down sendromu taraması yapılmasıyla ilgili birçok yeni çalışma mevcuttur. Biz de son üç yılda kendi populasyonumuzda üçlü test ile yapılan Down sendromu taraması sonuçlarını değerlendirdik.

Yöntem

Nisan 1992 ile Nisan 1995 tarihleri arasında obstetrik polikliniğimize başvuran diyabetik olmayan ve tekil gebeliği olan 35 yaşından küçük gebelere, gebeliklerinin 15-20'nci haftaları arasında üçlü test taraması önerildi. 35 yaş ve üzerindeki hastalara invazif tanısal girişimler (Chorionic villus sampling, amniosentez) önerildi. Bu grupta olup invazif girişimi kabul etmeyen hastalara üçlü test önerildi. Hastaların doğum tarihleri, kiloları, diyabetik olup olmadıkları ve son adet tarihleri öğrenildi. Tüm hastaların test yapıldıkları dönemdeki gestasyonel yaşları birinci trimesterde yapılan ultrasonografi bulgularından hesaplandı.
Tüm hastaların serumları Düzen Laboratuvarı Kavaklıdere Ankara'ya gönderildi. AFP, hCG ve unconjuge estriol'ün analizi radioimmunoassay kitleri ile yapıldı. Kodak firmasının kitleri kullanıldı. Her 3 parametrenin hem mutlak değerleri hem de MoM değerleri saptandı. Multiples of median (MoM) değerleri düzen laboratuvarlarında değerlendirilmiş olan tüm gebelerin median değerlerinden hesaplandı. Bu üç MoM değeri ve hastanın yaşından AFP Prenatal Interpretive Software Programı (Robert Macial Associates, Inc. 810 Massachusetts Avenue Post office Box 212) ile ikinci trimester Down sendromu riski hesaplandı. İkinci trimester Down sendromu riski 1/250 ve üzerinde olanlar tarama pozitif kabul edildi. Tarama pozitif olanlara genetik konsültasyonu ve ilgili bölümce endikasyon verildiğinde amniyosentez önerildi. Bu olguların fetal karyotipleri, fetal 'anomalilerinin olup olmadığı, ultrasonografi bulguları ve gebelik sonuçları, doğum kayıtları ve hasta dosyalarından değerlendirildi. Tarama negatif olan gruptan doğan bebeklerin bulguları da bebek dosyalarından öğrenildi.

Bulgular

Çalışmanın yapıldığı dönemde 1200 gebeye üçlü test taraması uygulandı. Ancak bu olgulardan 610 tanesinin anne ve bebek dosyalarına ulaşılıp gebeliğin sonucu ve bebeğin durumu saptanabildi. Ulaşılamayan gruptaki hastaların bir kısmı hastanemiz dışında doğum yapmıştı, bir kısmının da doğum ve bebekle ilgili bilgilerine sahip olamadığımız için değerlendirmeye almadık. Hastaların yaşları 16 ile 44 arasında, ortalama yaş 30.3 median yaş 30 idi. Gebelerin % 24'ü 35 yaş ve üzerinde idi.
Tablo l'de Down sendromu tarama testi sonuçları gösterilmiştir. 96 (% 15.7) gebede tarama testi sonucu pozitif bulunmuştur. 35 yaş üzerindeki 148 gebenin 43'ünde (% 29) tarama testi pozitif iken 35 yaş altındaki 462 gebenin 53'ünde (% 11) tarama testi pozitif bulunmuştur. 35 yaşından büyük tüm gebelere amniyosentez önerilmiştir.
Tarama testi pozitif olan 43 gebenin 31'ine (% 75) amniyosentez yapılmıştır. 35 yaşındaki küçük, tarama testi pozitif olan 53 gebenin 32'si (% 60) amniyosentezi kabul etmiştir. Tarama testi poztif olan gebelerden iki olguda Down sendromu saptandı. Bu iki olgunun tarama testi sonuçlan Tablo 2'de gösterilmiştir. Birinci olguda amniyosentez ile Trisomy 21 gösterildi ve gebelik terapötik abortus ile sonlandırıldı. İkinci olgu amniyosentezi reddetti. Bu olguda "doğumdan sonra bebekte down sendromu olduğu anlaşıldı. Tarama testi negatif olan gebelerde Down sendromuna rastlanmadı.
Down sendromu riski 1/250'den yüksek olan grupta 2 olguda diğer kromozomal anomaliler (5p delesyonu-Cri de chat sendromu ve 1-5 translokasyonu) saptanmıştır. Down sendromu taraması riski yüksek olmayan bir olguda da Trisomy 13 saptanmıştır. Bu olgu ların tarama testi sonuçları Tablo 3'te gösterilmiştir.
Tarama testi pozitif olan gebelerin birinde Dandy Walker malformasyonu saptandı ve gebelik termine edildi. Tarama testi negatif olan grupta bir olguda Dandy Walker, bir olguda ensafalosel, bir olguda Siy sendromu, bir olguda Arnold Chiari malformasyonu ve bir olguda da gastrozşizis saptandı. Bu anomalili olguların tarama testi sonuçları Tablo 4'te gösterilmiştir.

Tartışma

Bu çalışmada elde edilen sonuçlar serum AFP, hCG ve estriol düzeylerinin anne yaşı ile kombine edilerek Down sendromu taramasında kullanılmasının güvenilirliğini işaret etmektedir. Çalışılan hasta grubunda 1 Down sendromu saptayabilmek için 63 amniyosentez, herhangi bir kromozomal anomali saptayabilmek için 21 amniyosentez yapılmış olduğu görülmektedir. Bu gebe popülasyonundaki her iki Down sendromlu olgunun, üçlü test taraması pozitif bulunmuştur. Tablo l'te görüldüğü gibi her iki olgunun teste göre riski bizim eşik değerimiz olan 1/ 250'den yüksektir. Literatürde bir Down sendromu yakalabilmek için 17-58 amniyosentez yapılması gerektiği bildirilmektedir (7-11).
Bu çalışmanın önemli bir kısıtlayıcı faktörü hasta sayısının azlığıdır. Litera-türde tarama testi pozitifliği % 3-10 arasında bildirilmektedir. Bizim çalışmamızda bu oran % 15.7 olarak bulunmuştur (7-11). Bizim kliniğimizin riskli gebeliklerin refere edildiği bir merkez olması ve gebelerin yaş ortalamasının yüksek oluşu hem tarama testi pozitif olguların yüksek oranda görülmesine hem de anomalili fetüs sayısının yüksek olmasına neden olmuş olabilir.
Bu çalışmaya 35 yaşından büyük gebeler de dahil edilmiştir. Bu hastalara öncelikle amniyosentez önerilmiştir. Amniyosentezi kabul etmeyen hastalara tarama testi önerilmiştir. Tarama testinin pozitif olması ileri yaş gebelerin amniyosentezi daha kolay kabul etmesini sağlamıştır. Bazı hastalar tarama testi pozitf olduğu halde amniyosentezi kabul etmemişlerdir. Kliniğimizin aynı zamanda bir infertilite ve IVF merkezi olması, ileri yaşta ve belki de tek gebelik şansını yakalamış olan gebe populasyonunun yüksek olması nedeni ile amniyosentez oranı etkilenmiş olabilir.
Bu çalışmada tüm Trizomi 21 olguları ve 15 translokasyon dışındaki diğer kromozomal anomaliler 35 yaşından küçük gebelerde saptanmıştır. Sadece yaş kriterine göre tanısal test yapılmış olsa idi 35 yaşından küçük gebelerdeki 4 tane kromozomal anomali saptanamayacaktı. Down sendromlu bebeklerin sadece % 20-25 i 35 yaş ve üzerindeki annelerden % 80'i 35 yaşından küçük annelerden doğmaktadır. Çalışmamızın bulguları sadece 35 yaşından büyük gebelere amniyosentez yapılmasının Down sendromunu ve diğer kromozomal anomalileri saptamadaki yetersizliğini göstermektedir. Bu nedenle 35 yaşından küçük gebelerin de araştırılması gereklidir. Tarama testi bu gruptaki tüm kromozomal anomalili gebelikleri saptayabilmiştir. Bu nedenle 35 yaşından küçük gebelerde tarama testinin Down sendromunu belirlemede güvenilir bir test olduğu düşünülmüştür.
Kellner ve arkadaşları 35 yaşından büyük 886 gebeye tarama testi uygulamışlar ve tarama testi pozitif olan 186 olguda 4 tane Down sendromlu ve tarama testi negatif olan 700 olguda 1 tane Down sendromlu vaka saptamışlardır (7). Bu veriler amniyosentezi reddeden yaşlı gebe grubunda tarama testinin Down sendromu riski rölatif yüksek olan gebeleri belirlemede kullanılabileceğini göstermektedir. Bizim çalışmamızda" 35 yaşından büyük gebe sayısı az olduğu için tarama testinin bu gruptaki başarısını belirlemek mümkün olmamıştır. Ancak başlangıçta amniyosentezi reddetmiş olan 148 ileri yaş gebenin 31'i test sonrasında amniyosentezi seçmişlerdir.
Literatürde tarama testi pozitif olan 35 yaşından küçük kadınların % 75'inin 35 yaşından büyük kadınlarınsa % 25'inin amniyosentezi seçtikleri bildirilmektedir (12). İleri yaş gebelere tarama testi yapıldığında teste göre riskin yaşa göre riskten daha yüksek çıkması bu kadınların amniyosentez kararına varmalarını kolaylaştırmaktadır. Amniyosentez oranının bu şekilde yüksek riskli grupta artması da Down sendromlu gebeliklerin yakalanma şansını artırmaktadır.
Çalışma grubumuzda Down sendromu tarama testi riski normal olan ancak AFP ve uE3 yüksekliği olan bir olguda trisomy 13 saptanmıştır. Burton ve arkadaşlarının çalışmasında da iki olgularında trisomi 13 saptandığı ve bunların Down sendromu tarama testi riskinin normal olduğu bildirilmektedir (8).
Down sendromu tarama testi riski 1/80 olan bir olgumuzda 5p delesyonu (Cri de chat sendromu) ve riski 1/105 olan bir olgumuzda da 1-5 translokasyonu saptandı. 5p delesyonu saptanan olgunun gebeliği termine edildi, 1-5 translokasyon vakasında genetik bölümünün önerisi doğrultusunda gebeliğin devamına karar verildi, 32. haftada fetus intrauterin eksitus oldu. Bu olguların AFP ve uE3 değeri normalden düşük, hCG değeri yüksektir. Literatürde bu olgularda üçlü test taramasının sonuçları ile ilgili yeterli bilgi bulunamamıştır.
Yapısal anomalisi olan olgulardan gastroşizis ve Arnold Chiari molformasyonu olanların AFP düzeyleri yüksek bulunmuştur. Sly sendromu, Dandy Walker malformasyonu ve ensefalosel saptanan 4 olgunun hCG düzeyleri yüksek bulunmuştur.

Sonuç

Gebe populasyonmuzda, üçlü tarama testi Down sendromlu gebeliklerin tamamını ve diğer kromozomal anomalilerin çoğunu saptayabilmiştir. Ayrıca 35 yaşından büyük gebelerin amniyosentezi seçmelerinde ve bu grup içindeki anomali riski daha yüksek olan grubu belirlemede faydalı olmaktadır. Ancak test; yeterli sitogenetik alt yapısı olan merkezlere ihtiyacı, ekonomik yükü ve hastaların test sonucuna bağlı anksietesini artırmaktadır. Daha etkin ve gebeliğin birinci trimesterinde uygulanabilecek yeni biyokimyasal testler ve ultrasonografik testlerle ilgili çalışmalar devam etmekte olup ileride daha etkin yöntemler geliştirileceği umuduyla bugün için eldeki yöntemin bilinçli kullanılması halinde yararlı olacağı düşünülmektedir.

NOT: Down sendromu üçlü test taramasını gerçekleştiren ve çalışmamıza destek olan Düzen Laboratuvarı'na ve kurucusu Sayın Prof. Dr. Lahya Laleli’ye katkılarından dolayı teşekkür ederiz. Down sendromu tarama programı TUBITAK tarafından kısmen desteklenmektedir, Ankara (TAG-1007),

 

Kaynaklar

1. Youngs S, Gregson N, Jacobs P. The efficacy of maternal age scree ning for Downs syndrome in Wessex. Prcnat Diagn, 11: 419- 25,1991.
2. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal scrum α-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol, 148: 886-94, 1984.
3. DiMaio MS, BaumgartenA,Greenstein RM, Saal HM, Mahoney MJ. Screening for fetal Downs syndrome in pregnancy by measu ring maternal serum alpha-fatoprotein levels. N Engl J Med, 317: 342,6, 1987.
4. Bogart MH, Pandian MR, Jones OW. Abnormal maternal scrum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromoso me abnormalities. Prenat Diagn, 7: 623-30, 1987.
5. Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, ct al. Maternal serum screening for Downs syndrome in early pregnancy. BMJ, 297: 883-7, 1988.
6. Canick JA, Knight GJ, Palomaki GE, Haddow JE, Cuckle HS, Wald NJ. Ix)w second trimester maternal serum unconjugated ocstriol in. pregnancies with Downs syndrome. Br J Obstet Gynaecol, 95: 330- 3,1988. 7. Kellner LH, Weiss RR, Weiner Z, Neuer M, Martin GM, Schulman H, Lipper S. The advantcges of using triple-marker screening for chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol, 172: 831-6, 1995.
8. Burton BK, Prins GS, Verp MS. A prospective trial of prenatal scree ning for Down syndrome by means of maternal scrum a- fetoprotein, human chorionic gonadotropin, and unconjugated est- riol. Am J Obstet Gynecol, 169: 526-30, 1993.
9. Phillips OP, Elias S, Shulman LP, Andersen RN, Morgan CD, Simpson JL. Maternal serum screening for fetal Down syndrome in women less than 35 years of age using alpha-fctoprotein, hCG, and unconjugated cstriol: a prospective 2-year study. Obstet Gynecol, 80: 353-8, 1992.
10. Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkincn A, Ca nick JA, Sailer DN, Bowers GB. Prenatal screening for Downs syndrome with use of maternal scrum markers. N Engl J Med, 327: 588-93, 1992.
11. Cheng EY, Luthy DA, Zebelman AM, Williams MA, Lieppman RE, Hickock DE. A prospective evaluation of a second trimester scree ning test for fetal Down syndrome using maternal scrum alpha- fctoprotein, hCG, and unconjugated estriol. Obstet Gynecol, 81: 72-7, 1993.
12. Beekhuis JR, Dc Wolf BTHM, Mantingh A, Heringa MP. The inf luence of serum screening on the amniocentesis rate in women of advanced maternal age. Prenat Diagn, 14: 199-202, 1994.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1 Down Sendromu Tarama Teşrinin Sonuçları
	Tablo 2 Down Sendromlu Olguların Triple Test Bulguları
	Tablo 3 Diğer Kromozomal Anomalili Triple Test Bulguları
	Tablo 4 Yapısal Anomalili Olguların Triple Test Bulguları