İndometazin` in fetal beyin orta, renal ve umbilikal arter kan akımı ve amnios sıvısı üzerine etkileri*

Amaç

Kliniğimiz Neonatoloji Bilim Dalı'nda izlenen ağır neonatal asfiksili iki bebek takdim edilmiştir. 

Yöntem

Prenatal izlemleri yetersiz olan olgular doğumhaneye başvurudan kışa süre sonra sezaryenle doğurtulmalarına karşın perinatal asfiksi nedeniyle doğumdan 2 saat, diğerindeyse 12 saat sonra başlayan konvülsiyonlarla yoğun bakım servisimize refere edilmişlerdir.

Bulgular

İki olguda da akut böbrek yetmezliği, myokard, karaciğer ve santral sinir sistemi etkilenmesiyle karakterli multiorgan disfonksiyonu gözlenmiştir. Olguların birindeki belirgin makroskobik hematüri ve böbrek büyüklüğü nedeniyle doppler ultrasonografi çekilerek renal ven trombozu ekarte edilmiştir.

Sonuç

Olguların kalp bulguları sırasıyla 10 ve 25. günde, karaciğer bul-guları 14. ve 7. günde, böbrek bulguları 19 ve 10. günde düzelmiştir. Ancak kontrol beyin tomografisinde, birinde"yaygm ansefalomalazi", diğerindeyse "reversal sign" ile kötü prognoz kriterleri saptanmıştır. Bu olgular nedeniyle ağır asfikside görülebilecek klinik ve laboratuvar bulguları tartışılmış, doğum öncesi bakım ve izlemin önemi vurgulanmıştır.
 

Anahtar Kelimeler

İndometazin, beyin orta arter, renal arter, umblikal arter, amniotik sıvı indeksi.

Giriş

İndometazin gebelikte preterm doğum eylemin (1,2) ve polihidramnios (3,4) tedavisinde kullanılmaktadır. İndometazinin fetal duktus arteriosusun geçici daralmasına (5) neden olduğunu ve renal arter kan akımının azalttığını (6) bildiren çalışmalar mevcuttur. Duktus arteriosusun geçici daralması ya da kapanması durumunda sol ventrikülden daha fazla kan hacmi çıkışı olmakta ve beyine daha fazla kan akımı olacağı bildirilmektedir (7). Bu çalışmanın amacı erken doğum tehdidinde ve polihidramnios tedavisinde kullanılabileceği önerilen indometazinin, fetal kan akımı ve amniotik sıvısı üzerine etkisini araştırmaktır.

Yöntem

SSK Bakırköy Doğumevi Kadın Hastalıkları ve Çocuk Hastanesi Gebe Polikliniği'ne, 1994 Ekim-Aralık tarihlerinde normal gebelik kontrolü amacıyla başvurmuş 24-32. gebelik haftalarında değişen ve çalışmaya katılmayı kabul eden 50 primigravid gebe çalışma grubunu oluşturmuştur. Üriner enfeksiyonu, preeklampsi, ailesel veya saptanmış diabeti bulunanlar çalışma grubuna alınmamıştır. Ultrasonografi ile biometrik ölçümler yapılarak, sırtüstü ve yarı sola yatar biçimde fetal renal, orta beyin ve umbulikal arterlerde Doppler değerleri araştırılmıştır. İndometazin 100 mg anal supozituar verildikten 2-3 saat ve 2x100 mg/gün 4 günlük tedavi sonrası aynı damarlarda Doppler ölçümleri yapılarak kaydedilmiştir. Dalga akım formları renal arterde aorta abdominalis ile hilus renalis ortasından, beyin orta arterinde fe-tal kranyumun transvers kesitinde, talamuslar düzeyinde sylvian fissür bölgesinde, umblikal arterde ise bir serbest halkada ölçülmüştür. Renal ve beyin orta arterinde pulsatil indeks (PI), umbulikal arterde sistol/diastol (S/D) ölçüm değerleri istatistik çalışmaya alınmıştır. Amniotik sıvı indeksleri (ASİ), Phelan tekniğine (8) uygun olarak, dört kadranda olmak üzere, tedavi öncesi ve tedavinin 4. günü olmak üzere iki kez ölçülmüştür. 10 cm'den büyükse normal, 5-10 cm orta derecede ve 5 cm'den küçük azalmış olarak kabul edilmiştir. Çalışma grubunda bulunan gebelerin 31'i doğuma kadar izlenmiş, sonuçlar ayrıca değerlendirilmiştir Doppler uygulamaları, Toshiba SSA-270 A scanner ile 3.75 Mhz probe kullanılarak medium filtre ayarında yapıldı. Birbiri ile uyumlu 5-6 kardiak atım dalgası görüldüğünde görüntü donduruldu. En az üç kan akım dalgasında ilgili değerler ölçüldü ve ortalama değer kaydedildi. İstatistik analizde "Student t" testi kullanıldı.

Bulgular

İndometazin 100 mg anal supozituar verildikten 2-3 saat sonraki ve 2x100 mg/gün 4 günlük tedavi sonrası fetal renal, beyin orta arter PI, umbulikal arter S/ D ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (P>0.05) (Tablo 1). Dört günlük indometazin uygulaması sonrasında ASİ'de 6 olguda (% 12) orta derecede, bunların 2'sinde şiddetli bir azalma görülmüştür. Bu grupta da tedavi öncesi ve sonrası Doppler değer değişiklikleri anlamlı bulunmamıştır (P>0.05) (Tablo 2). İzlenebilen 31 olguda, 3 preterm doğum (%: 9.6) görülmüş, fetal distress nedeniyle 2 olguya (% 6.4) sezaryen uygulanmış ve ortalama doğum ağırlıkları 3445 gram bulunmuş ve erken neonatal dönemde kardiopulmoner sorun gözlenmemiştir.

Tartışma

Prostaglandinlerin uterin kontraksiyonları ve do-ğum eylemini başlattığına (9,10) ilişkin kanıtlar mev-cuttur. Aspirin, indometazin ve naproksen gibi non-steroid bileşiklerin araşidonik asidin değişik prostaglandinlere dönüşümünü sağlayan sikloksijenaz enzi-mini reversible biçimde inhibe ederek prostaglandin-lerin sentezini baskıladığı bilinmektedir (11). Prostag-landinler myometrium hücreleri arasındaki "gap juncti-on" sayısını ve intraselüler kalsiyum yoğunluğunu art-tırarak uterin kontraksiyonlara neden olmaktadır (12). İndometazin oral ve anal yoldan emilmekte, mak-simum plasma konsantrasyonuna oral uygulamadan 1-2 saat sonra ve rektal uygulamada ise, oral uygula-madan daha sonra ulaşmaktadır (13). İndometazinin tamamına yakını plasma proteinlere bağlanır ve deği-şime uğramadan vücuttan atılır (14). İndometazin pla-sentayı rahatlıkla geçer ve oral uygulamadan 5 saat sonra umbulikal arter yoğunluğu maternal plazma yoğunluğuna ulaşır. Termdeki yeni doğanda yarılan-ma ömrü yaklaşık 11 saat, pretermde ise biraz daha uzundur (15).
Randomize çift kör bir çalışmada 26-34 haftaları arasındaki gebelerde tokolitik olarak indometazin ve nylidrine kullanmış; indometazin kullanılan 14 olgu-dan 9'unda duktus arteriosusda geçici daralma olmuş, buna karşın nylidrine alanlarda hiç gözlenmemiştir (16). Tuzler ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada 53 fetusda indometazin tokolitik olarak kullanmış; 31-34 gebelik haftalarında % 6l, 27-30 gebelik hafta-larında % 43 duktusta geçici daralma gözlemişler; 27 gebelik haftasının altında ise hiç gözlememişlerdir (17). Giancarlo Mari ve ark. indometazin tedavi son-rası fetal duktus arteriosusun geçici daralması olan fe-tuslarda orta beyin arter PI değerlerini ölçmüşler ve triküspid yetmezliği olmayan duktusta geçici daralma gelişen fetuslarda beyin orta arter PI değerlerinde bir değişiklik gözlememişler, ancak triküspid yetmezliği ve duktus daralması beraber gelişen fetuslarda beyin orta arter PI değerleri anlamlı olarak azaldığını bildir-mişlerdir (5).
24-32 gebelik haftalarında 50 fetusta yaptığımız bu çalışmada 100 mg anal supozutuar indometazin veril-dikten 2-3 saat sonra ve 4 günlük 2X100 mg/gün te-davi sonrası beyin orta arter PI ve umblikal S/D Doppler değerlerinde anlamlı bir fark gözlenmemiş-tir. Bu bulgulardan, kısa süreli indometazin tedavisi sırasında beyin orta arter akımında Doppler PI ölçüm-leri ile tespit edilebilir bir değişiklik gözlenmemiştir.
indometazin polihidramnios durumunda tedavi amacıyla kullanılmaktadır. Michael Manopoulos ve ark. polihidramnioslu fetusta 24.6-34.6 gebelik hafta-ları arasında 2-2.3 mg/kg indometazin en azla 4 hafta uygulamışlar ve amnios sıvı azalmasını en fazla iki hafta gözlemişler; ayrıca doğumdan bir yaşına kadar izlenilen çocuklarda indometazine ait yan etki gözle-memişlerdir (18). Uzun süreli indo-metazin kullanımı fetal idrar miktarını azaltmakta ve oligohidramnio-sa neden olmaktadır (19). Susan Arnould ve ark. koyun fetuslarda yaptıkları çalışmada; koyun fetusla- rı normoksik, orta ve ağır hipoksik şartlarda ve prostaglandin sentez inhibitörü olan meklofenomate infüzyon sırasında renal arter akımı üzerine etkilerini kateterize ederek incelemişler ve kan basıncı, ventri-küler output, renal kan akımı, renal vasküler dirençte anlamlı bir değişiklik gözlememişlerdir (6). Buna karşın Masson ve ark. kateterize edilen 8 koyun fetusta indometazin uygulaması sonrası renal kan akımı azal-mış, renal vasküler direnç ve glomerüler fraksiyone filtrasyon oranı artmış ve glomerüler perfüzyon kor-teksin iç kısmında azalmış, ancak glomerüler filtras-yon hızında azalma görülmemiş ve indometazin uy-gulaması sonrası aldosteron ile ilişkili olmaksızın plazma renin aktivitesi azalmıştır (20). Bu sonuçlar-dan prostaglandinlerin renal kan akımını ve renin sal-gısında düzenleyici bir rol aldığını bildirmişlerdir. Ay-rıca, Kirshan ve ark. erken doğum tehdidinde tokoli-tik olarak indometazin kullanmışlar ve tedaviye baş-ladıktan 5 saat sonra fetal idrar yapımında azalma ol-duğunu gözlemişlerdir (21).
24-35. gebelik haftalarında 17 fetusta yapılan bir çalışmada 6 saatte bir 25 mg. oral indometazin veril-miş; indometazin öncesi ve ilk 24 saatteki renal arter PI değerlerinde anlamlı bir fark gözlenmemiştir (22).
Bizim sunduğumuz bu çalışmada 4 günlük 2x100 mg/gün indometazin tedavisi sırasında tedavinin 2-3 saat ve 4 gün sonraki renal arter PI değerlerinde an-lamlı bir fark gözlenmemiştir. Ancak, 50 fetustan 6'sında ASİ'de anlamlı derecede azalma olmuştur. İz-lenebilen 31 fetusta erken neonatal dönemde indo-metazine bağlı bir yan etki gözlenmemiştir. Dört gün-lük indometazin tedavisi sırasında renal arter kan akı-mında Doppler PI değerleri ile tespit edilebilir bir de-ğişiklik olmamıştır.

Sonuç

indometazin preterm doğum tehdidinde ve polihidramniosta etkili bir tedavi sağlamaktadır. Ancak fetal duktus arteriosusta geçici bir daralma yaptığı bildirilmesine karşın geniş serilerde neonatal dönemde kardiopulmoner olumsuz etkilenme gözlenmemiştir. İndometazin kullanımında gebelik yaşının sınırlandırılması tartışmalıdır. Artan klinik tecrübeler göstermektedir ki; 34 haftadan önce 24-72 saat tokolitik olarak kullanıldığında beta-adrenerjik ve plasebo gruba göre fetal ölüm ve perinatal morbidite yönünden fark olmadığıdır (23-24). Ancak uzun süreli tedavide haftalık fetal eko-kardiografi önerilmektedir (25). Yapılan çalışmalardan genel olarak beyin orta ve renal arter PI değerlerinde değişiklik bildirilmemiştir. Ancak, fetal idrar atılımını ve amnios sıvısını azalttığı bildirilmektedir. İndometazin preterm doğum tehdidinde 32 haftadan küçük olgularda kısa süreli (3-4 gün) seçilmiş hastalarda amnios sıvısını haftada en az 2 kez ölçerek alternatif bir tokolitik olarak kullanılabileceği sonucuna varılmıştır.

 

Kaynaklar

1. Zuckerman H., Reissu, Rubinstein I. Inhibition of human prematu re labor by indomethacin. Obstet Gynecol. 44: 787-92, 1974.
2. Nicbyl Jr, Blacke DA, White RD et al. The inhibition of premature labor with indomethacin. Am J Obstet Gynecol. 136: 1014-9,1980
3. Cabrol D, Landesman R, MuUer J., Uzan M., Sureau c, Saxena BB. Treatment of polyhydronnios with prostaglandin synthetase inhi bitor (indomethacin). Am J Obstet Gynecol. 157: 422-6, 1987.
4. Krishon B., Cotton DB. Polyhydramnios associated with a ring cha- romosame managed with indomethacin, Am J Obstet Gynecol. 158: 1063-4,1988.
5. Gioncarlo Mari, MD., Kenneth J. Moise, Jr. MD., Russell L. Pe ter, MD. et al. Doppler assessment of the Pulsatility index of the middle cerebral arter during constructiono f the fetal ductus arteriosus after indomethacin theropy. Am J Obstet Gynecol. 161: 1528-31, 1989.
6. Susan A. Arnold-Aldea. MD., Ron A. Austender, MD., and Julian T., Paren MD. phD. The effect of the inhibition of prostaglandin synthesis on renal blood flow in fetal sheep. Am J Obstet Gynecol. 165: 185-90, 1991.
7. Rudolph Am. Distributor and regulation of blood flow in the fetal and neonatal lamb. Circ. Res. 57:811-21, 1985.
8. Phelan JP, Ahn MO, Stmith CU, Rutherford SE, Anderson E. Amniotic fluid measurement during pregnancy. J. Reprod Med. 32: 601-4, 1987.
9. Okazaki T., Caese ML, Okita JR, et al. Initiation of human parturi tion. XII. Biosynthesis and metabolism of prostoglandins in human fe tal membroses and uterine decidua. Am J Obstet Gynecol. 139-43, 1981.
10. Casey ML., Mac Donald DC: Decidual activation: The Role o fpros- taglandins in labor. NIH workshop on initationof labor, Ithaca, Perina tology press, p. 141, 1988.
11. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of ac ton for Aspirin like drugs. Nature New Biol. 231: 232, 1971.
12. Robert 1C. Creasy, MD., Robert Resnik M.D. Maternal-Fetal medi cine, p: 509 3rd. Edition W.B. Saunders Company 1994.
13. Aluan G., Orne M, Bertilsson I, et al. Pharmacokinetics of indomet hacin. Clin pharmacol Ther. 18: 364, 1976.
14. Trager A. Naschel H, Zaumseil J. The Pharmacokinetics of indomet hacin in pregnant and perturient women and in their newborn infants. Zentralbl. Gynaekol. 95: 635,1973.
15. Bhat R, Vidyasager. D, vada pelli MD, et al. Disposition of indo methacin in preterm infents. J Pediatr. 95: 313, 1979.
16. Eronen M, Pesanen E, Kurkr T, et al. The effects of indomethacin and a Betasympathominetic agent on the fetal ductus during treatment at premature labor. A randomized double-blind study. Am J Obstet Gynecol. 164: 141, 1991.
17. Tulzer G, Gud Mundsson S. Tews G, et al. Incidcna of indometha cin induced fetal ductal constriction. J Maternal-Fetal Invest. 1; 267, 1992.
18. Michael mamopoulos, MD, Efstatios Assima-Kopoulos MD, E. Albert Reece MD. et al. Maternal indomethacin therapy in the treat ment of polyhydramnios Am J Obstet Gynecol. 162: 1225-9,1990.
19. Kirshan B, Moise JK, Mari G, Willi R. Long term indomethacin therapy decrease fetal urine output and results in oligohydramnios. Am JPerinatol. 8:86-8, 1991.
20. James R. Matson John B. Strokes and Jean E. Robillard. Effects of inhibition of prostaglandin synthesis on fetal renal function. Kidney In ternationa. 20: 621-7,1981.
21. Kirshon B, Moise KJ Jr. Waserstrumn et al. Influence of short term indomethacin therapy fetal urine output. Obstet-Gynecol. 72: 51-3, 1988.
22. Giancarlo Mari, MD, Kenneth J. Moise, Jr. MD, Russel L. Peter, MD, Brian Kirshon MD, and Robert J Carpenter, MD. Doppler Assesement of the renal blood flow velocity wave form during indo methacin therapy for pretenn laber and polyhydramnios obstet gync- col. 75: 199-201,1990.
23. Zuckermann H, Shaleu e., GUad G, et al. Further study of the inhi bition of premature labor by indomethacin Part I. J Perinot Med. 12: 19,1984.
24. Marale S W, Smith Sa, Ange JL, et al. Efficacy and safety of indo methacin versus ritodrinc in the management of preterm labor. A ran domized study. Obstet Gynecol. 74: 67,1989.
25. Kenneth J. Moise, JR, M.D., James C. Huhta, M.D., Dawod S. Sharif, M.D., et al. Indomethacin in the treatment of premature la bor. Effects on the fetal ductus arteriosus. N Engl J Med. 319: 327- 31, 1988.

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1. Indometazin Verilmeden önce (1),Verildikten 2-3 Saat Sonra(II),ve4.Gün (III) Yapılan Doppler Değerleri Ortalaması.AD,Anlamlı Değil (P>0.05)
	Tablo 2 İndometazin Tedavisi Sırasında Amniotik Sıvı İndeksinde Görülen Değişiklikler