İntrauterin gelişme geriliği olgularının önceden tahmin edilmesinde plazma fibronektin` in yararı

Amaç

Mikrovasküler patolojiye yol açan hastalıklarda hipertansiyon, diabetes mellitus ve kollajen vasküler hastalıklar gibi intrauterin gelişme geriliği görülmesi bilinen ve beklenen bir durumdur.Plasental kan akımının yetersizliği sonucu plasentanın fonksiyonel kapasitesinin azalması intrauterin gelişme geriliğine yol açmaktadır

Yöntem

 Endotelin bu gibi durumlarda rolü göz önünde tutularak, endotelyal hasarın bir göstergesi olan lazma fibronektin düzeyleri ile gelişme geriliği arasındaki ilişki araştırıldı. Çalışma kapsamına alınan 121 gebenin 15'inde yenidoğanda intrauterin gelişme geriliği saptandı. Fibronektin ve yenidoğan doğum ağırlıkları karşılaştırıldıklarında sınırda anlamlılık gösteren (p=0.049) zayıf bir negatif korelasyon (r=0.18) saptandı.

Bulgular

Doğum ağırlıklarının gestasyonel yaşa bağlı olarak etkilenebileceği düşünüldü. Bu nedenle, gestasyonel yaşa göre düzeltilmiş olarak intrauterin gelişme geriliği tanısı konan gebelerle normal doğum ağırlıklı bebeği olan gebelerdeki fibronektin düzeyleri karşılaştırıldı.

Sonuç

Sonuçta, intrauterin gelişme geriliği grubunda fibronektin anlamlı derecede yüksek bulundu (p<0.01). Cut-off değeri 450 mg/l alındığında fibronektinin intrauterin gelişme geriliği erken tanısındaki sensitivitesi % 46.2 spesifitesi ise % 87.7 bulundu.Bu veriler, fibronektin düzeylerinin intrauterin gelişme geriliği erken tanısında yararlı olabileceğine işaret etmektedir.

Anahtar Kelimeler

Fibronektin, İntrauterin gelişme geriliği, Erken tanı

Giriş

Fibronektinler, 450.000 dalton boyutunda, genellikle dimerik olan glikoproteinlerdir. Hem plazmada çözünür (soluble) formda (plazma fibronektin), hem de ekstrasellüler matrikste çözünmez (nonsoluble) formda (sellüler fibronektin) bulunur (1). Fibronektin opsonik aktivitesi nedeniyle retikülo-endotelyal sistemde ve pıhtı stabilizasyonunda rol oynar. Diğer fonksiyonlarının yanında hücre adezyonu, migrasyonu, büyüme ve differansiyasyonunda görev yapar.Başlıca sentezlendiği yerler hepatositler, endotelyal hücreler ve fibroblastlardır (2,4,6).
Gestasyonel hipertansiyon ve preeklampside fibronektin düzeylerinin arttığı birçok araştırmacı tara-fından gösterilmiştir (1,3,5,7-10). Bu artışın nedeni bilinmemekle birlikte vasküler hasar ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (11). IUGG olgularında da fibronektinin arttığı az sayıdaki çalışmalarda bildirilmiştir (12,13). Olası mekanizma yine endotelyal hasar ve buna bağlı gelişen plasental perfüzyon bozukluğudur. Endotelyal hasarın patogenezi çok iyi anlaşılamamakla birlikte maternal spiral arteriollere normalde olan trofoblastik invazyonun yetersizliği bu konuda suçlanmaktadır (14). Muhtemelen bu da trofoblastik perfüzyonu azaltmaktadır (12).
Bu çalışmada amaç vasküler hasarın bir göstergesi olarak kabul edilen fibronektin düzeylerinin IUGG olgularında değişip değişmediğinin belirlenmesidir.Ayrıca, eğer varsa değişimin IUGG klinik tanısı kon-madan önce mümkün olup olmadığının saptanmasıdır.

Yöntem

Çalışma grubuna Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı polikliniğine başvuran 121 gebe dahil edilmiştir. Vaka seçiminde hipertansiyon, renal patoloji, diabetes mellitus gibi vasküler bozukluklara yolaçabilecek sistemik hastalıkların olmamasına dikkat edilmiştir. Fibronektin ölçümlerini etkilememesi amacıyla son 5 ayda öpere edilmiş, kan transfüzyonu yapılmış veya major bir travmaya maruz kalmış hastalar çalışma kapsamına alınmamıştır. Kan örneğinin alındığı sırada herhangi bir obstetrik sorun (IUGG, gestasyonel diabet,kronik fetal distres vb.) nedeniyle takipte olan gebeler de araştırma dışı bırakılmıştır. Oturur pozisyonda, venleri zedelemeden tek ponksiyonda alınan kan örnekleri EDTA'lı tüplere konduktan sonraki ilk 30 dk içinde 3000 rpm'de 10 dk süreyle santrifüje edildi. Santrifügasyon sonrası ayrılan plazmalar hemen polipropilen tüplere alınarak çalışma gününe kadar derin dondurucuda -70°C'de saklandı. Tüm kan örnekleri aynı gün, ELISA yöntemi ile DIAGNOSTICA STA 60-FRANSA firmasınca hazırlanmış kit ile çalışıldı. Sonuçlar 492 nm filtreli LP 300 ELISA plağı okuyucusu ile değerlendirildi.
İstatistikler, Microsoft Excel 5.0 bilgisayar programında yer alan istatistik paketi kullanılarak student-t testi, basit regresyon analizi ve X2 testleri ile yapıldı.

Bulgular

Hastalar doğuma kadar takip edildi. Doğum anındaki gestasyon haftası, yenidoğan ağırlıkları ve apgar skorları kaydedildi. Doğum haftasına göre ağırlığı 10. persantilin al-tında olan infantlar IUGG kabul edildi. Bu grupta 15 olgu mevcuttu. Normal doğum ağırlıklı bebek doğuran gebeler ise kontrol grubu olarak değerlendirildi (n=106). Olgularda etiyolojiyi açıklayabilecek maternal kronik hipertansiyon, diabetes mellitus gibi sistemik hastalıklar yoktu. Ayrıca, IUGG saptanan olguların hiçbirinde fetal anomali veya konjenital enfeksiyon bulgusuna rastlanmadı. Maternal plazma fibronektin düzeylerinin doğum ağırlığı ile ilişkisini araştırmak amacıyla basit regresyon analizi yapıldı (Şekil 1). İkisi arasında sınırda anlamlılık gösteren (p=0.049) zayıf derecede negatif bir korelasyon saptandı (r=0.18). Doğum ağırlığının gestasyonel yaşla ilişkili olduğu düşüncesiyle gestasyonel haftaya göre düzeltilerek tekrar hesaplandı. Korelasyon katsayısı 0.16 ve p değeri > 0.05 bulundu. Gruplar arasında maternal yaş, gravida, parite, doğum haftası ve kan örneğinin alındığı gestasyon haftası yönünden istatistiksel fark bulunmadı (p>0.05) (Tablo 1). Yalnız apgar skorları, IUGG grubunda anlamlı ölçüde düşüktü. Gelişme geriliğin altında yatan olası bir plasental perfüzyon yetersizliği ve fetal hipoksinin bu sonuca neden olduğu düşünülebilir. Tablo l'de IUGG olan olgularda maternal fibronektin düzeylerinin belirgin derecede düşük olduğu gözlenmektedir. Elde edilen sonuç, gelişme geriliğinin patogenezinde-preeklampside olduğu gibi vasküler hasarın bir etken olduğunu bir kez daha vurgulamıştır. X2 testi ile yapılan değerlendirmede IUGG ve kontrol gruplarında, preeklamptik ve normotensif gebelerin dağılımının birbirinden farklı olmadığı belirlenmiştir (Tablo 2). IUGG olgularında erken tanıda kuüanılabirliğini araştırmak için prediktif değerlerini hesapladık. Preeklampsi için önerilen 450 mg/1 cut-off değerini dikkate alarak saptanan tanı değerleri Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tartışma

Preeklampsinin patofizyolojik sürecinde endotelyal hasar veya aktivasyonun bir şekilde yer aldığı bugün hemen hemen kabul edilmiş bilgiler arasına girmiştir (9,12,15,18). Endotelyal hasarın patogenezinin ise çok iyi anlaşılamamakla birlikte trofoblastik hipoperfüzyon ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (12,19,20).
Maternal spiral arteriollere trofoblast invazyonunun yeterli olmaması trofoblastik hipoperfüzyona yol açarak bu gebelerde preeklampsi ve/veya IUGG ortaya çıkarabilmektedir. Trofoblastik perfüzyon bozukluğunun sadece preeklampsiye has bir durum olmayıp idiopatik IUGG'de de bulunabileceği plasental biyopsilerde gösterilmiştir. Bu yaklaşım, endotelyal hasarın bir göstergesi olarak kullanılan fibronektinin IUGG ile ilişkisi olup olmadığı sorusunu akla getirmektedir (12,13).
Friedman ve ark. IUGG olan gebelerde sellüler fibronektin düzeylerinin kontrollere göre anlamlı derecede yüksek olduğunu bildirmişlerdir (p=0.02) (12). Hem IUGG hem de preeklampsi olanlarda ise bu fark daha da fazla bulunmuştur (p<0.0001). Bizim çalışmamızda da doğum ağırlığı 10. persantilin altında olan olguların maternal fibronektin düzeyleri anlamlı ölçüde yüksekti (p<0.01). Ki-kare testi ile yapılan istatistik karşılaştırmalarda IUGG ve kontrol grupları arasında gebelik hipertansiyonu açısından fark saptanmamıştır. Bu bulgu, gelişme geriliğinin preeklampsi gelişiminden bağımsız olarak tek başına da vasküler hasar ile ilişkili olabileceğini ortaya koymaktadır.
Tamas ve ark., fibronektin düzeyleri ile doğum ağırlıkları arasında negatif bir korelasyon saptamışlardır (13). Bizim olgularımızda da doğum ağırlığı ve fibronektin düzeyleri arasında başlangıçta zayıf bir negatif korelasyon (r=,0.18) saptandı (Şekil 1). Bu ilişki, sınırda bir istatistiki değer ifade etmekteydi (p=0.049). Ancak, doğum ağırlıkları gestasyonel haftaya göre düzeltildiğinde aynı korelasyon saptanamamıştır. Fibronektin düzeyleri ve neonatal ağırlık arasında ilişki izlenmemesine rağmen, IUGG olgularında plazmada fibronektinin yüksek tesbit edilmesi patolojinin endotelyal vasküler hasarın yerleştikten sonra ortaya çıkmasına bağlı olabilir.
IUUG'nin erken tanısında plazma fibronektin düzeylerinin önemini araştırmak için cut-off değeri olarak 450 mg/1 değeri baz alınmıştır. Buna göre, sensitivite orta derecede bulunmuştur (% 46.2). Spesifisite ise % 87.7'dir. Spesifisitenin kabul edilebilir düzeyde olmasına karşın sensitivite ve pozitif prediktif değerin düşük olması şimdilik plazma fibronektin düzeylerinin erken tanı amacıyla kullanılmasını önermek için yetersizdir. Bu konuda daha kapsamlı çalışmalar yapılabilir. Endotelyal hasar için daha özgün olduğu iddia edilen sellüler fibronektin de belki daha yararlı bulunabilir (12).

Sonuç

Bu çalışmada, IUGG'nin patogenezinde fibronektinin rolü olabileceğine dair ipuçları elde edilmiştir. Bu tür çalışmaların yaygınlaşması ile hem IUGG'nin patogenezinin açıklanmasında, hem de erken tanıda ilerlemeler kaydedilecektir. Fibronektin yüksekliğinin hastalık klinik olarak saptanmadan önce de gözlenmiş olması ileride bu tür vakaların erken tanısında yardımcı olabilir. Gerekli müdahalelerin klinik tablo ilerlemeden yapılmasına olanak tanıyabilir.

Kaynaklar

1. Ballegeer V, Spitz B, Kieckens L, Moreau H, Van Assche A, Collen D: Predictive value of incerased plasma levels of fibronectin in gestational hypertension. Am J Obstct Gynecol 161: 432-436, 1989.
2. Brubaker DB, Ross MG, Marinoff D: The finction of plasma fib ronectin in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 166: 526-531, 1992.
3. Eriksen HO, Hansen PK, Brocks V, Jensen BA: Plasma fibronec tin concentration in normal pregnancy and preeclampsia. Acta Obs tct Gynecol Scand 66: 25-28, 1987.
4. Hynes RO: Fibroncctins. Sci Am 254: 42-51, 1986. 5. Lockwood CJ, Peters JH: Increased levels of EDI + cellular fibro nectin precede the clinical signs of precclampsia.Am J Obstct Gyne col 162: 358-362,1990.
6. Pussell BA, Peake PW, Brown MA, Charlesworth JA: Human fibronectin metabolism. J Clin Invest 76: 143-148, 1985.
7. Lazarchick J, Stubbs TM, Romein BA, Von Dorsten LP, Load- holt CB: Predictive value of fibronectin levels in normotensive gra vid women destined to become preeclamptic. Am J Obstet Gynecol 154: 1050-1052,9186.
8. Saleh AA, Bottoms SF, Welch RA, Ali AM, Mariona FG, Mam- men EF: Preeclampsia, delivery and the hemostatic system. Am J Obstct Gynecol 157: 331-336, 1987.
9. Stubbs TM, Lazarchick J, Horger III EO: Plasma fibronectin le vels in preeclampsia: A possible biochemical marker for vascular en dothelial damage. Am J Obstct Gynecol 150: 885-887, 1984.
10. Thurnau GR, Morgan MA, Brubaker D, Romine M, Blackshaw C, Fishburne JI: Plasma fibronectin levels in normal pregnancy and preeclampsia: a preliminary report. Int J Gynaecol Obstct 25: 441- 444, 1987.
11. Peters JH, Maunder RJ, Woolf AD, Cochrane CG, Ginsberg MH: Elevated plasma levels of ED1+ ("cellular") fibronectin in pa tients with vascular injury. J Lab Clin Med 113: 586-597, 1989.
12. Friedman SA, de Groot CJM, Taylor RN, Golditch BD, Ro berts JM: Plasma cellular fibronectin as a measure of endothelial in volvement in preeclampsia and intrauterine growth retardation .Am J Obstct Gynecol 170: 838-841, 1994.
13. Tamâs P, Feledi E, Ertl T, Kett A, Werling J: Maternal plasma fibroncetin and neonatal birth weight. Gynecol Obstet Invest 33: 124-125, 1992.
14. Kraayenbrink AA, Dekker GA, van Kamp GJ, van Geijn HP: Endothelial vasoactive mediators in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 169: 160-165, 1993.
15. Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK: Preeclampsia: An endothelial disorder. Am J Obstet Gynecol 161: 1200-1204, 1989.
16. Rodgers GM, Taylor RN, Roberts JM: Preeclampsia is associated with a serum actor cytotoxic to human endothelial cells. Am J Obs-tet Gynecol 159: 908-914,1988.
17. Zeeman GG, Dekker GA, van Geijn HP, Kraayenbrink AA: En dothelial function in normal and pie-eclamptic pregnancy:A hypot hesis. Eur J Obstet Gynecol Rcprod Biol 43: 113-122, 1992.
18. Friedman SA, Taylor RN, Roberts JM: Pathophysiology of preec lampsia. Clin Perinatol 18: 661-682,1991.
19. Khong TY, De Wolf F, Robertson WB, Brosens I. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complica ted by preeclampsia and by small-for-gestanonal age infants. Br J Obstet Gynaecol 93: 1049-1959, 1986.

	Dosya / Açıklama
	Şekil 1 Regresyon analizi yöntemi ile Fibronektin ve doğum ağırlığı ilişkisi.
	Tablo 1 IUGG ve Kontrol Grublarının Fibronektin Düzeyneleri ve Çeşitli Parametreler Açısından Karşılaştırılmaı
	Tablo 2 Gestasyonel Hipertansiyon Açısından IUGG ile Kontrol Gruplarının Karşılaştırılması ve İstatistik Değerlendirme
	Tablo 3 Cutt-off Değer 450 mg/I Alındığında Plazma Fibronektinin IUGG için Prediktif Değerleri