Lityum ve gebelik

 

Gebelik insanlarda anatomik, fizyolojik, biokimyasal ve psikolojik değişikliklere yol açar. Lityum gebelikte kullanılırsa dikkatli bir takip ister. Ciddi kalp problemleri olan çocuklar doğabileceğinden gebelikte lityum kullanan bir gebe en küçük etkin dozda tedavi edilmelidir. Bu yazıda lityum ve gebelik hakkındaki tıbbi yayınlar gözden geçirilmiş ve özetlenmiştir.

Anahtar Kelimeler

Lityum, Tedavi, Gebelik

Giriş

Gebelik insanlarda anatomik, fizyolojik, biyokimyasal ve psikolojik değişikliklere yol açar. Bir gebenin takibini yapan doktor, gebelikteki normal olan fizyolojik değişiklikleri iyi bilmezse, bunları birer hastalık belirtisi olarak değerlendirebilir. Gebelikteki fizyolojik değişiklikler bir yandan doğum ve gebelikle oluşan risklerden anneyi korurken, bir yandan da fetusun beslenmesi ve gelişmesi için gerekli ortamı sağlamaya yöneliktir. Kan hacmindeki değişiklikler gebelik sırasında kullanılan ilaçlar açısından önemlidir. Serum ilaç seviyeleri, önemli miktardaki hemodilüsyon ve artan renal klirens yüzünden oldukça azalır.
İlaçların anne kanından plasentayı aşıp, fetüs dolaşımına geçmesi çoğu zaman mümkündür. Geçiş prensibi, yağda eriyen ilaçlar için pasif diffüzyondur. Barbitüratlar, genel anestezikler, morfin v.b. gibi santral sinir sisteminde depresyon yapan ilaçlar bu şekilde fetüs dolaşımına geçerler. Doğum travayı sırasında bu tip deprasan ilaçların anneye verilmesi yüzünden, yeni doğanda solunum depresyonu ve siyanoz görülebilir. Fetüs dolaşımına geçen bu tipilaçlar ve bunların toksik parçalanma ürünleri bebekte bazı yapısal bozukluklar ve kalıcı toksik etkiler meydana getirirler. Bu tesire TERATOJENİK ETKİ denir.
Gebelikte kullanılan ilaç gruplarından biri de psikiyatri ile ilgili olanlardır. Bu ilaçlardan Lityum'un kullanılması dikkat gerektirir ve önem arz eder. Lityum, mani tedavisinde lityum karbonat ya da lityum sitrat şeklinde kullanılmaktadır.
Lityumun antimanik etkisinin hangi mekanizmaya dayandığı kesin olarak ortaya konamamıştır; bununla birlikte, bu etki sodyum ve potasyum gibi diğer hücre içi ve hücre dışı katyonlarının yerine kısmen geçmesine bağlı olabilir. Etkisinin, hücre membranına yerleşik olması da mümkündür. Lityumun presinaptik kavşakta katekolaminlerin katabolizmasını artırdığı ve postsinaptik katekolamin reseptörlerinin duyarlılığını azalttığı da düşünülmüştür. Bu etkilerin, mani döneminden sorumlu olduğu ileri sürülen aşırı katekolamin aktivitesini azalttığına inanılmaktadır.
Lityum iyonu mide-barsak kanalından hızlı ve tam olarak emilir ve doğrudan kana ve dokulara geçer. Proteine bağlanmaz. Emilim ve dağılımdan sonra dokulardaki lityumla plazmadaki arasında bir denge kurulur. En yüksek plazma düzeyi 1-2 saat içinde oluşmaktadır. Lityum öncelikle idrarla atılır; küçük miktarlarda ter ve dışkıda çıkar. Serumdaki lityum konsantrasyonu bedendeki lityum miktarını yansıtmaktadır. Plazma tedavi konsantrasyonları 0.5-1.5 MEq/lt. arasında yer almaktadır. Lityum hemen tümü ile böbreklerden atılarak elimine olur.
Gebelikte lityumun böbrekler aracılığı ile atılımını etkileyebilen birçok fizyolojik değişiklikler oluşur. Gebelik sırasında hem glomerüler filtrasyon oranı, hem de effektif böbrek plazma akımı gebelik öncesi değerlere göre % 30-50 oranında artar (1). Ayrıca, plazma hacmi gebelikte % 50 oranında artar ve takriben 950 µEq'lık bir sodyum birikimi oluşur. Glomerüler filtrasyon oranındaki artış nedeniyle süzülen sodyum yükü de 5000-10000 pEq olacak kadar artar. Buna tubuler sodyum geriemilimindeki benzer bir artış eşlik etmektedir. Gebelik sırasında sıvı ve sodyum dengesini etkileyebilen diğer etkenler renin, aldosteron ve antidiüretik hormon yapımındaki artıştır (2).
Gebelik sırasında lityum kullanan bir kadın hasta en küçük etkin dozla tedavi edilmeli ve lityumun güvenilir ve etkin bir şekilde kullanılabilmesi için sık laboratuvar değerlendirmeleri yapılmalıdır. Bir kadında preeklampsi (ödem, hipertansiyon ve proteinüri) gibi komplikasyon geliştiği takdirde, tedavisi sıvıelektrolit dengesini daha fazla bozabileceği için, gebelik sırasında lityum kullanımı daha güç olabilir (3).
Genel olarak gebe ve yeni doğanda intoksikasyon riskini azaltmak için lityumun doğumdan önce, geçici olarak kesilmesi tavsiye edilmektedir (4). Kaplan, doğumdan önceki hafta lityum dozunun azaltılmasını ve daha sonra doğumun başlangıcında lityumun kesilmesi gerektiğini iddia etmiştir (5).
Yeni doğanda göbek kordonu kanı incelenirse, elde edilen veriler, lityumun plasentadan serbestçe geçebildiğim gösterir. Fetus ve anne kanının benzer konsantrasyon da lityum ihtiva ettiğini gösterilmiştir (6). Koyun fetuslarında plazma lityum düzeylerinin direkt olarak ölçülmesi ile benzer sonuçlar elde edilmiştir (7). Kısıtlı sayıdaki verilerde amnion sıvısının, muhtemelen fetusun idrar yapmasından dolayı daha yüksek lityum düzeyleri kapsadığı belirtilmiştir (8).
Gebelik sırasında içme sulan içinde lityum verilmiş dişi sıçanların yavrularında hayatta kalma oranının anlamlı şekilde azaldığı tespit edilmiştir (9). Sıçanlara ilişkin diğer çalışmalarda gebelikleri sırasında, kronik olarak lityum uygulanan sıçanların yaşayabilen yavru sayılarında bir azalma görüldüğü kaydedilmiştir (10).
Yader ve arkadaşları lityum kütüğüne bildirilmiş 241 bebeğin kayıtlarını yeniden incelemiş ve % 39 prematüre doğum, % 36 makrosomi, % 8.3 perinatal mortalite (8 ölü doğum) tespit etmişlerdir (11). İlk üç ayda, daha yüksek dozda lityum kullanımı prematüre doğum ile anlamlı şekilde ilişkili bulunmuştur.
Doğum sırasında gerek toksik gerekse toksik olmayan serum lityum düzeylerine sahip olan kadınların çocuklarında "neonatal lityum intosikasyonunun geliştiği" tespit edilmiştir. Hipotoni, bradikardi ve siyanoz gibi belirtiler ile düşük Apgar puanı şeklinde bulgular, doğum sonrası distres yaratan diğer bozukluklara bağlı olarak gelişen klinik tablodaki belirti ve bulgulara benzerler. Neonatal lityum intoksikasyonunda kardiyovasküler, endokrin ve böbrek anormallikleri geliştiği bildirilmiştir (12,13,14).
Anne sütündeki lityum konsantrasyonu, maternal serumdaki lityum konsantrasyonunun % 30-100'ü arasında değişir. Buna karşılık anne sütü ile beslenen bebeklerin serum konsantrasyonları, maternal serumdakinin % 10-50'si kadardır (15). Diğer yandan lityum kullanan bir anne tarafından emzirilmesinin gelişimsel riskler taşıdığı düşüncesine ilişkin destekler için sıçan çalışmalarından elde edilmiş kanıtlar yetersizdir. Maternal diyet ile lityum alınması nedeniyle, doğum öncesi devrede, lityuma maruz kalmış sıçanlarda hasarın daha hafif olduğu bildirilmiştir (16).
Diğer bir araştırmada, doğumdan sonra birkaç farklı yaş grubundaki sıçanlarda subkütan yolla lityum uygulamasının böbrek işlevinde hafif anormallikler oluşturduğu tespit edilmiş olup, en büyük etki en genç sıçanların bulunduğu grupta ortaya çıkmıştır (17,18).
Lityum kullanan bir hasta yakın gelecekte gebe kalmayı düşünmüşse, bu planlarını hekimi ile temasa geçerek görüşmelidir. Çalışmalar gebeliğin ilk üç ayında lityum kullanımının, ciddi kalp problemleri olan çocuk doğurma şansını arttırabildiğini göstermiştir.
Gebeliğin son altı ayında, hastanın lityum kullanması gerektiğine karar verildiğinde, lityum dozunun gebeliğin söz konusu olmadığı dönemlerdekine göre farklı olabileceğini unutmamak gerekir. Lityumun gebelik sırasında daha hızlı emüdiğine ilişkin bazı deliller vardır. Gebeliğin son altı ayında, lityum kullanıldığı takdirde, en önemli amaç, intoksikasyondan kaçınmak için lityumun olabildiğince en küçük miktarlarda alınması olmalıdır. Hasta, ödem ve sıvı birikimini azaltan diüretikler veya düşük miktarlarda sodyum içeren bir diyet alıyorsa veya aşın terleme, ateş, kusma ve ishal gibi sebeplerle, sıvı ve sodyum kaybediyorsa, lityum intoksikasyonu yönünden kendisi dikkatle izlenmelidir (19,20,21,22).

Lityumun organları etkilemesi:

Lityum tiroid bezini etkileyebildiği için, hastanın tiroid işlevide izlenmeyi gerektirecektir. Bir problem ortaya çıkarsa, hastanın, muhtemelen tiroid ilacı kullanmasını gerektirecektir.
Çocuğun doğumundan sonra hastanın, hastanede her zamankinden biraz daha uzun süre kalması gerekebilir. Doğumu takiben vücudun fizik yönden daha dengeli bir konuma gelebilmesi için birkaç günlük bir süreye ihtiyaç vardır. Hasta doğumu takiben lityum kullanacak ise lityum dozunun doğru şekilde belirlenebilmesi amacı ile belirli bir süre beklemek gerekir (21,22).
Hamilelikte lityum kullanımı, anne ve fetus için ciddi sorun oluşturur. İlk üç ayda lityum kullanımı ile özellikle kardiyovasküler anomali ihtimali artar. Lityum plesentadan serbestçe geçer. Anne ve kord serumunda denge oluşur. Amniotik sıvıdaki yoğunluğu kord serumdan fazladır. Lityumla fetal anomali ihtimali % 12 olarak verilmektedir. Araştırmaların çoğu benzer sonuçlar vermiştir (23). İzlenen kardiyovasküler anomaliler şunlardır: Ebstein anomalisi, aort koarktasyonu, yüksek ventriküler septal defekt (VSD), akua duktus stenozu (hidrosefali ile), sakral meningomyelosel, spina bifida, iki yanlı talipes ekinovarus (paralizi ile), atonik kese, rektal sfinkter anomalisi tek yanlı mikrotia, mitral atrezi, giriş ve çıkışı olmayan rudimenter sol ventrikül, aort ve pulmoner arterin sağ ventrikülden çıkışı, patent duktus arteriozus (PDA), sol superior vena kava, tek umbilikal arter, bilateral maksilla hipoplazisi, triküspit valv atrezisi, dekstrokardi, situs kolitus, triküspit rejürjitasyonu, atrial flatter, konjestif kalp yetmezliği izlenmiştir. Ebstein anomalisi gibi oldukça nadir görülen anomali sıklığının belirgin ölçüde artması anlamlıdır
. Lityum terotojenik etki mekanizması tam olarak bilinmiyor. Anneleri lityum alan çocuklarda fetal eritrosit kolin düzeyi yükselir. Asetil kolinin metabolik prekürsoru olan bu madde üzerindeki etkiler teratojeniteden sorumlu olabilir
Anneleri lityum alan çocuklarda annede serum lityum düzeyi normal iken çocukta daha yüksek olabilir. Çocukta toksisite belirtileri ise siyanoz, letarji, hipotoni, sarılık, hipotermi, emme ve solunum güçlüğü, Apgar skoru düşüklüğü, Moro refleksi kaybı, tiroidde işlevsel bozukluk, atrial flatter, hepatomegali, EKG bozukluğu (T dalgası inversiyonu), kardiyomegali, GİS kanaması ve şoktur. Belirtilerin büyük bir bölümü 1-2 haftada normale döner. Yeni do-ğanda yarı ömür uzaması söz konusudur.
Anneleri lityum alan iki yeni doğanda orta-ağır düzeyde sarılık tespit edilmiştir. Özgül bir neden bulunamadığından lityumla ilişkili olabileceği düşünülmüştür (25-26). Lityumla çocukta ödem ve guatr olabilir. Lityum alan annelerde ultrasonik kontroller daha sık yapılmalıdır. Genel olarak ödem 2 ay içinde kaybolur ve bebekler ötiroid hale gelirler.
Tedavide değilken, hamile kalan ve hamilelik sırasında akut manik belirtileri gösteren olgularda yüksek potensli antipsikotiklerin minimal etkin dozda kullanılması en uygun yoldur (27).
Duygu durumu stabil olan kadınlarda en azından geçici olarak lityumun kesilmesi düşünülmelidir. Ağır depresif durumlarda heterosiklik ilaçlar kullanılabilir. Zorunlu olarak lityum veriliyorsa, serum düzeylerine daha sık bakılmalıdır. Düşük tuz dietinde olanlarda ve diüretik alanlarda lityum dik-katle kullanılmalıdır (28-29).

Gebeliğin son aylarında lityum kullanımı:
Gebeliğin son altı ayında lityum kullanıldığı takdirde, gebelikteki fizyolojik değişikliklere bağlı olarak hastanın glomerüler filtrasyon oranındaki belirgin artıştan dolayı, artmış lityum atılımını telafi etmek için dozun arttırılması gerekebilir (30). Tedavi karan, bireye özgü olmalıdır. Serum lityum düzeyleri tüm gebelik boyunca sık olarak belirlenmelidir. Sodyum kaybı ve/veya dehidratasyona yol açan ilaç, egzersiz ve hastalıkların söz konusu olduğu şartlarda daha dikkatli olunmalıdır (31-32).
Gebelik sırasında ortaya çıkan bazı manik depresif atakların tedavisinde EKT tercih edilir. "Gereken en kısa sürede, muhtemel en küçük dozun kullanılması" genel bir kuraldır. Bir kadın-doğum ve çocuk hastalıkları uzmanı ile yakın işbirliği yapılması tavsiye edilmiştir (33,34,35).
Hem anne hem de yeni doğan lityum intoksikasyonu bulguları yönünden yakından izlenmelidir. Böyle durumlarda yenidoğanda uyuklama, hipotoni, siyanoz, Apgar puanlarında azalma, hipotermi, deri renginde esmerleşme, Moro refleksinin yokluğu, emme refleksinde bozukluk, yüzeyel solunum, aritmiler veya diğer anormal kalp bulguları tespit edilebilir. EKG ve ekokardiyografi, yenidoğandaki kardiyovasküler problemleri izlemekte kullanılabilir (36
Bipolar teşhisli kadınların yaklaşık olarak % 40'ında post-partum devrede major bir affektif bozukluk görülebilir (35\ Postpartum dönemde hem yenidoğan ve hem de hasta yakından izlenmelidir. Yenidoğandaki lityum intoksikasyonu, uygun destekleyici bakımla, genellikle 2-10 gün içerisinde tamamen iyileşir. Bununla birlikte, aritmiler, bu dönem dışında ısrarla sürebilir (37).
Gebelik sırasında lityum tedavisine bağlı olarak ortaya çıkan kardiyovasküler anomalileri tespit edebilmek için ekokardiyografiden yararlanılabilir (33). Tiroid anormallikleri olan hastanın fetusunda, doğum sürecini etkileyebilen ödem ve guatr bulunup bulunmadığını belirlemek için ultrasondan yararlanılabilir. İntrauterin aşırı büyüme ve erken doğum san-cılarının yakından izlemek için de ultrason kullanılması önerilmiştir Gebeliğin bitimine yakın dönemde lityum kullanıldığı tardirde, lityum düzeyleri en azından haftada bir ve klinik olarak endike olduğu şartlarda ölçülmelidir (37).

Sonuç

Renal lityum klirensinde doğumla ilgili olarak, ortaya çıkan azalışı telafi etmek ve yenidoğandaki lityum düzeylerini azaltabilmek için doğumdan önceki hafta lityumun kesilmesi tavsiye edilmiştir. Lityum klirensindeki bu azalma hemen oluşur ve hasta düşük miktarda sodyum içeren bir diyet veya diüretik kullanıldığı takdirde lityum intoksikasyonu riski artar (33).
 

Kaynaklar
1. Schoıı M, Weinstein MR: Problems of lithium maintenance treatment during pregnancy, delivery and lactation. J Clin Psychi atry 21:7-10, 1980.
2. Lindheimer MD, Katz AI: The renal response to pregnancy, In Brenner BM, Rector FC (ed): The Kidney. Philadelphia: Saun ders 1762-1815, 1981.
3. Schou M, Vestergaard P: Lithium treatment problems and precautions. In Burrows GD, Norman TR, Davies B (ed): Antide- presants (Volume I of Drugs in Psychiatry series). Amsterdam: Elsevier 269-276, 1983. 4. Kaplan CR: The use of psychotropic drugs during pregnancy and nursing. In Bassuk EL, Schonover SC, gelenberg AJ (ed): Psychopharmacology. New York: The Practitioners Plenum Med ical Book Company 353-372, 1983.
5. Nurnberg HG, Prudic J: Guidelines for treatment of psycho sis during pregnancy. Hosp community Psychiatry 35:67-71, 1984.
6. Mallingar AG, Hanin I, Stumpf RL, et al: Lithium treatment during pregnancy: a case study of erythrocyte choline content and lithium transport. J Clin Psychiatry 44:381-384, 1983.
7. Smithberg M, Dixit PK, Singer L: Uptake and transfer of lithium in pregnancy and lactation in the mouse. Proc Soc Exp Biol Med 175:164-168, 1984.
8. Smithberg M, Dixit PK: Teratogenic effects of lithium in mice. Teratology 26:239-246, 1982.
9. Yoder MC, Belik J, Lannon RA, et al: Infants of mothers treated with lithium during pregnancy have an increased inci dence of prematurity, macrosomia and perinatal mortality. Pediatr Res 18:163, 1984.
10. Abou-Saleh MT, Coppen A: Puerperal affective disorders and response to lithium. Br J Psychiatry 142:539, 1983.
11. Kavlock RJ, Rogers E, Rehnberg B: Developmental chang- ce in the susceptibilitiy of the neonatal rats to the nephrotoxicity of lithium chloride. Teratology, 27:55a, 1983.
12. Weinstein MR: Lithium treatment of women during pregnan cy and in the postdelivery period. In Johnson FN (ed): Handbook of lithium Therapy. Lancaster: MTP Press Ltd 421 -429, 1980.
13. Bohn J, Jefferson JW: Lithium and Manic Depression: A Guide Revised edition. Board of Regents of the University Wis consin System (Lithium Information Center).
14. Linden S, Rich CL: The use of lithium during pregnancy and lactation. J Clin Psychiatry 44:358-3261, 1983.
15. Nurnberg HG, Prudic J: Guidlines for treatment of psycho sis during pregnancy. Hosp community Psychotropic durigs and psychiatric disorders. Psychosomatics 27:216-217, 1986.
16. Gelenberg AJ: Pregnancy. Hosp Community Psychotropic drugs and psychiatric disorders. Psychosomatics 27:201-215, 1986.
17. Wilson N, Forfor JC, Goduman MJ: Atrial flutter in the newborn resulting from maternal lithium ingestion. Arch Dis Child 58:538-539, 1983.
18. Long WA, Willis PW: Maternal lithium and neonatal Eb- stein's anomaly: evaluation with cross-sectional echocardiogra phy. Am J of Perinatology 1:182, 1984.
19. Linden S, Rich CL: The use of lithium during pregnancy and lactation. J Clin Psychiatry 44:487-492, 1983.
20. Spielvogel A, Wille J: Treatment of the psychotic pregnant patient. Psychosomatics 27:412-421, 1986.
21. Gelenberg AJ: Pregnancy. Hosp community Psychotropic drugs and psychiatric disorders. Psychosomatics 27:217, 1986.
22. Cordero JF, Oakley GP: Drug exposure during pregnancy: some epidemiologic consideration. Clin Obstet Gynecol 26:418- 428,1983.
23. Cefalo RC: Drugs in Pregnancy: Which to use and which to avoid. Drug Therapy 13:55-63, 1983.
24. Gershon ES: The genetics of affective disorders. In Grin- spoon L (ed): Psychiatry Update: American Psychiatric Associa tion Annual Rewiew (Volum 2). Washington DC: American Psy chiatric Press 434-457, 1983.
25. Long WA, Willis PW: Maternal lithium and neonatal Eb- stein's anomaly: evaluation with cross-sectional echocardiogra phy. Am J of Perinatology 1:184, 1984.
26. Sneddon J, Kerry RJ: Puerperal psychosis. Br J Psychiatry 136:520, 1980.
27. Katona CLE: Puerperal mental illness: Comparisons with nonpuerperal controls. Br J Psychiatry 141:447-452, 1982.
28. Robert M, Gabriele S, Leverich MSW, Altschuler L, Mik- alauskos K: Lithium-Discontinuation-Induced Refractoriness: Preliminary Observation. Am J Psychiatry 149:1727-1729,1992.
29. Baastrup PC, Poulsen 1C, Schou M, Thomson K, Amidsen A: Prophylactic lithium: double blind discontination in manic- depressive disorders. Lancet 2:326-330,1970.
30. Goodwin FK, Jamison KR: Manic Depressive Illness. New York: Oxford University Press 63-99, 1990.
31. Kramlinger KG, Post RM: Adding lithium carbonate to car- bamazepine: Antimanic efficacy in treatment resistant mania. Acta Psychiatr Scand 79:378-385,1989.
32. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, et al: Comparison of standart and low serum levels of lithium for maintenance treat ment of bipolar disorder. N Engl J Med 321:1489-1493, 1989.
33. Kramlinger KG, Post RM: Adding lithium carbonate to car- bamazepine: Hematological and thyroid effects. Am i Psychiatry 147:615-620,1990.
34. Mander AJ, Laudon JB: Rapid recurrence of mania follow ing abrupt discontinuation of lithium. Lancet 2:15-17, 1988.
35. Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M: Rise of recurrens following discontinuation of lithium treatment in bipo lar disorder. Arch Gen Psychiatry 48:1082-1088, 1991.
36. Gelenberg AJ, Kane JM, Keller MB, et al: Comparison of standart and low serum levels of lithium for maintenance treat ment of bipolar disorder. N Engl J Med 321:1492-1493, 1989.
37. O'Connell RA, Mayo J A, Flatow L, Cuthberston B, O'Bri en BE: Outcome of bipolar disorder on long-term treatment with lithium. Br J Psychiatry 159:123-129, 1991.