Gebelik diabeti etyoloji ve gebelik sonrası prognoz

 

Gebelik Diabeti, gebelik sırasında başlayan veya ge-belik süresince ilk kez tanınan, karbonhidrat metabo-lizma bozukluğudur. İnsülin kullanımı veya gebelik sonrası diabetin sürüp sürmemesi tanıyı değiştirmez (Third International Workshop Conference on GDM 1991) (1).
Tüm gebe kadınlarda glukoz toleransı bozulsa da, gebelik diabeti tanı kriterlerini, % 1-3 hastanın taşı-dığı görülmüştür (2,3,4,5). Ortalama % 2-3 kabul edil-mektedir. Diabetes Mellitus sınıflamasında gestasyo-nel diabet ayrı bir yere sahiptir (Tablo I).

Anahtar Kelimeler

-

Giriş

 Diabetes Mellitus etyolojisi henüz kesin olarak bilinmemektedir. Etyolojik ve klinik olarak heterojen olduğu vurgulanmaktadır (6,7). Etyolojik heterojen yapı, hastalıkta, genetik özelliklerin, doku tipinin, viruslar, ilaçlar ve oto-antikorlann, yaş ve şişmanlığın birlikte rol oynamasıyla açıklanmaktadır. Örneğin, insüline bağımlı Diabetes Mellitus'da (IDDM) etyoloji, belirli bir genetik duyarlılık temelinde otoimmun nedenlerin, viruslann, diabetik kimyasal ajanlar gibi çevresel faktörlerin etkileşimleriyle bağlantılı bulunmaktadır (8). İnsüline bağımlı olmayan Dia-betes Mellitus (NIDDM) da ise beslenme ve vücut ağırlığının rolü oldukça önemlidir. Ailesel insidansı, genetik ilişkisi IDDM'a göre daha yüksektir. IDMM birinci derecede akrabaların % 10'unda bulunurken, NIDDM'da bu % 2D'dir. Aynca NIDDM, daha ileri yaşlarda başlamakta, IDDM'da olduğu gibi HLA grupları ve otoimmünite ile ilişkili bulunmamaktadır (7).
Gebelik diabet ise NIDDM'a klinik ve etyolojik yönden benzemektedir. Gebelikte başlaması ve gebeliğin sonlanması ile genellikle hızla iyileşmesi, hiperinsülinemik karakteri ile ayrılık gösterir. Gebeliğin hormonal, metabolik etkileri ile NIDDM arasında bir ilişki yoktur.

Gebelik Diabetinde Etyoloji
Gebelik Diabeti (GD)'nin gebelik ilerledikçe ortaya çıkma olasılığının artışı, gebelikten hemen sonra hızla gerilemesi, daha çok gebelik sırasında ortaya çıkan metabolik-hormonal etkileri düşündürmektedir. Bu hastalarda vücudun metabolik dengesi bozulmakta, yağ metobolizması aktive olmaktadır. Yağ metabolizmasının aktive olması insüline karşı gelişen dirençte önemli rol oynamaktadır.
Gebelikte plasentada yapılan plasenta laktojen hormon (hPL), östrojen ve progesteron, plasentanın diabetojenik hormonları olarak adlandırılır. hPL güçlü bir insülin antagonistidir. Gebeliğin 10. haftasında artmaya başlar, 20. haftada artış 300 kata ulaşır. hPL lipolizi stimüle ederek serbest yağ asitlerini serbest yağ asidleri de periferide insülin direncini artırır (8).

Gebelikte İnsülin Salgısı ve Direnci
Gebelik hiperinsülinemik ve öglisemik bir durumdur (9). Gebeliğin erken döneminde glukoz östrojen ve progesteron artışından etkilenir. Östrojen ve progesteron artışı pankreas beta-adacık hücrelerinde hiperplaziye neden olmakta ve insülin salgısını artırmaktadır. Bu dönemde periferide glukoz kullanımı artar, maternal açlık glukoz düzeyini düşürür. Maternal dolaşımdaki aminoasitler azalırken, yağ asitleri, trigliseridler ve ketonlar artar (10). Gebeliğin geç dönemlerinde yağların kullanımı giderek artar. hPL lipoliz etkisi ile yağ dokularını uyarır. Gliserol ve yağ asitlerinin serbestlemesi bu kez aminoasit ve glukoz kullanımını azaltır. hPL etkisi gebeliğin "diabetojenik durumundan" kısmen sorumludur. Östrojen, progesteron ve kortizol bu etkiyi az veya çok değiştirirler (10). İnsülin düzeyinin artmasına karşın glukoz kullanımının azalması bir insülin direncini gösterir (11,12). Bu dönemde 2-3 kat fazla insülin salgılanması ile birlikte glukoz düzeyinin düşmemesi ve normal düzeylerde kalması, periferide bir insulin direncinin varlığını göstermektedir (9,13,14,15). Son trimestrde normal ve diabetik gebelerde artmış insülin direnci, benzer yaş ve ağırlıktaki kontrol grubundan 3 kat daha yüksek bulunmuştur (16).
Normal bireylerde İV glukoz yükselmesinden sonra insülin yanıtındaki maksimal artış 3-5 dakikada olup bu, 1. faz insülin salınımıdır. 2. faz insülin salınımı ise İV glukoz yüklemesinin 10-60. dakikaları arasındadır. Yapılan araştırmalarda NIDDM'li bireylerde İV glukoz yüklemesine karşı olması gereken 1. faz insülin yanıtı yoktur (12). Normal gebe kadında da insülin direnci, İV verilen glukoza karşı oluşan reaksiyonun 1. fazında kompanse edilirken, GD'li kadınlarda bu fazdaki reaksiyon azalmıştır. Ama bu hasta grubunun da % 20'sinde yanıtın normal gebelerdeki gibi olması, GD'nin heterojen bir hastalık olduğu kanısını güçlendirmektedir (16). İn-sülin direnci gelişiminin gebeliğin hormonal yapısı ile ilgili olduğu bilinirken, bu durumu gebelerin neden % 2-3'ünün tolere edemediği bilinmemektedir. İnsülin direnci patofizyolojisinin hücrede, postreseptör düzeyde olduğu konusunda belirli bir uzlaşma vardır.

İnsüiin Reseptörleri
İnsülin reseptörlerinde gebelik boyunca meydana gelen değişiklikler gözlenerek etyolojide önemli olabileceği öne sürülmesine karşın, insülin reseptörlerinin GD'li kadınlarda prognostik bir değere sahip olmadığı kanıtlanmıştır (9). Östradiol ve relaksin yağ dokularında insülin reseptörlerini artırır, progesteron artırabilir veya azaltabilir, kortizol azaltır veya etkilemez, HCG ve HPL ise etkilememektedir (17).
Postpartum diabetiklerle, normal glukoz toleransı gösterenlerde ve tedavi edilmemiş normal ağırlıktaki GD'li kadınlarda insülin reseptörlerinde fark bulunmamıştır. Doku insülin reseptörleri gebelikteki hormonal değişikliklerden pek etkilenmemekle birlikte (13,18), normal gebede insülin reseptörleri kişilere bağlı olarak gebelik boyunca farklılıklar göstermektedir (9,19).
Gebede hiperinsülinemiye karşın, hedef organlarda insülin reseptör bağlayıcılığı anlamlı ölçüde azalmamaktadır. Böylece gebelikte ortaya çıkan insülin direncinin hücrede postreseptör düzeyde olduğu düşünülmüştür.

Post-reseptör Patolojisi
Kas dokusu insülinin hedef dokusu olarak oldukça önemlidir. Gebelikte kas hücrelerinde fosfofruktokinaz ve piruvatkinaz aktivitesi azalmaktadır. Bu azalma gebelerin kas dokusunda glikolizin azaldığını göstermektedir. Endokrinolojik değişiklikler ile serbest yağ asitleri de vücutta ve kas dokusunda artarak glikolizi ve insülin kullanımını azaltmaktadır ^î9\ Gebelikte aktivitesi artan Threonin/Serine kinazlar da insülin etkisini hücre düzeyinde, post-reseptör alanda düşürmektedir (20).
Serbest yağ asidlerinin yükselişi, periferik dokuda ve karaciğerde insülin direncini artırır. Obez ve glukoz entoleransı bulunan kadınların karaciğerlerinde, insülin klirensi azalmıştır. Yüksek yağ asitleri portal kanda, fare karaciğerinde insülin klirensini azaltarak kullanımını kısaltmaktadır (21). Aynca Glukoz-6 Fosfat Dehidrogenaz aktivitesi gebelerde yükselmiştir. Bu artış da hücrede glukoz kullanımını sınırlayan lokal serbest yağ asidi artışına neden olur (22).
GD'in birçok yönden Tip II diabete benzediği bilinmektedir. İnsülin direncinin bir başka kanıtı daha gösterilmiştir. İntertisyel amiloid birikintisi Tip II Diabet için spesifiktir. Farelere verilen amylin infüzyonu sonrası kasta glikojen sentezinin % 77 azaldığı, G-6 P konsantrasyonunun arttığı saptanmıştır (23). Sonuçta dokularda glikolizis deprese olmakta, bir insülin direnci meydana gelmektedir.
Yaşlı ve obez hastalarda GD'e bir eğilim vardır. NIDDM'da olduğu gibi hastaların % 80'inin obez olduğu görülmektedir (2,19). Obez grupta % 9.9 bulunan GD, kontrol grubunda % 2.2 bulunmuştur (24). Obezite kanıtlanmış büyük bir risk faktörüdür. Önceki yıllarda GD etyolojisinde yer verilen Pankreasta beta hücrelerine karşı gelişmiş adacık hücre antikorları (Islet Cell Antibodies-ICA), 1990 yılında yapılmış bir çalışmada düşük bulunmuş ve GD ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. Ayrıca GD'de beta hücrelerinin azalması ve insülopeninin olmadığı bilinmektedir (2,25). ICA'lann sadece IDDM'da kesin olarak rol oynadığı ve beta hücre yıkılması sonucunda ortaya çıktığı gösterilmiştir. Özetle, bugün insülin direncinin post-reseptör düzeyde olduğu bilinmektedir. Bu direncin meydana gelmesinde gebelikte lipolizi aktive eden metabolik hormonal değişikliklerin ve bu değişikliklerin de bir sonucu olarak, kanda ve hücre düzeyinde artan serbest yağ asitlerinin önemli rolü vardır. İnsülin salgı artışının yanısıra insüline karşı periferide meydana gelen direnç, normal gebelerde etkisizleştirilmekte, ancak % 2-3 gebe kadın bunu yapamayarak, karbon-hidrat intoleransı göstermekte ve GD kriterleri içine girmektedir. Postreseptör patolojinin etyolojideki yerinin primer olup olmadığı henüz bilinmemektedir.

Gebelik Sonrası Prognoz
Gebelikte var olan insülinemi doğumdan hemen son-ra % 30-50 azalma gösterir. Azalma sonraki 6-12 hafta içinde yavaşlayarak devam eder (26). Gestasyonel Diabetli gebelerde doğum sonrası karbonhidrat intoleransı, genel olarak hızla düzelme gösterse de bu hastalar sonraki yaşamlarında diyabet gelişmesi bakımından büyük bir risk taşırlar. GD'in kadında doğum sonrası prognozuna ilişkin çalışmalar Tablo H'de gösterilmiştir.
Son otuz yılda yapılmış çalışmaların sonuçlarına bakıldığında, GD sonrası DM gelişme yüzdeleri arasında birbirinden oldukça farklı sonuçlar görülmektedir (% 34 ve % 87.5 gibi). Bunun nedeni DM tanısında kullanılan OGTT kan glukozu kriterlerinin farklılığıdır (WHO, O'Sullivan; NDDG kriterleri gibi). Tablo IU'de United States Public Healt Service ve O'Sullivan kriterleri ile değerlendirilmiş aynı çalışma gruplarındaki DM insidens farklılıkları görülmektedir (27). Bu kriterlerde belirli bir uzlaşma kuşkusuz bazı karışıklıkları önleyecektir.
Doğum sonrası bozulmuş glukoz tolerans testi bulunan 120 olgu 17 yıl izlenmiş ve DM % 40 oranında saptanmıştır. Kontrol grubunda ise bu oran % 10 bulumuştur. Diabet tanısı konulan hastalar yıllara göre değerlendirildiğinde, ortalama her yıl % 9.5 olgunun hastalık kriterlerini taşıdığı görülmüştür (28).

GD Sonrası DM İçin Risk Faktörleri
Yaş arttıkça diabet insidensi bu hasta grubunda daha da artmaktadır (27,28,29)
Obezite ciddi bir risk faktörüdür. BMI (Body Mass Index)'e göre (Ağırlık, kg/boy, mg) obez olarak tanımlanan grupta risk artışı belirgindir (Tablo IV). Obezite süresinin uzaması da diabet riskini artırmaktadır (30). NIDDM tanısı alan hastaların % 80'i obezdir (19,12).
Gebeliğinde insülin kullananlar, GD'i izleyen yıllarda, hem de ilk yılda DM'a adaydırlar. Bir çalışmada bu hastaların ilk bir yılda IDDM tanısıyla yeniden insüline başlamaları % 63 olguda görülmüştür (29). Buschard tarafından izlenen 60 hastanın 9'u insülin tedavisini sürdürmüş, 37 hastada (% 63) ortalama 256 gün sonra yeniden insülin tedavisine gerek duyulmuştur (32).
Herediter risk tartışmalıdır. Ancak şiddetli dekompanse diabette ailesel bir ilişki bulunmaktadır (28,30).
Parite artışı DM için bir risk faktörü alarak görülmemektedir. Coğrafi bölge veya ırksal yönden görülme sıklığı farklılıkları bulunmaktadır. GD görülme sıklığı, Çinli ve İspanyollarda Amerikalı beyaz ve zencilerden daha sıktır. Amerikalı beyazlarda % 18.5,zencilerde % 28.3 bulunmuşken bu oran İspanyollarda % 36.3'dür (29). Aynı yazarın 1991'de yapılan bir başka çalışma benzer biçimde sonuçlanmıştır (30).GD, Güney Avrupa ve Güney Doğu Asya'da diğer bölgelere göre daha yüksek sıklıkta görülmektedir (28).
Bir sonraki gebelikte hastaların yansı yine diabetik olacaktır (28). 1992 yılında yayınlanmış prospektif bir araştırmada, GD'le komplike 90 gebenin 47'sinde (% 52), yine GD gelişmiştir (34).

İzleme Programı
GD tanısı konulan gebenin, özellikle fetusa ait riskler nedeniyle yakından izlenmesi gerektiği obstetrisyenler tarafından bilinir. Ancak doğum sonrasında bu hastaların yeterince izlendiği veya yönlendirildiği tartışılabilir bir olgudur. GD öyküsü bulunan kadınlarda sonraki hayatlarında % 40-60'a varan sıklıkta DM gelişme olasılığı, bu hastalara belirli bir izleme protokolünün uygulanması gerektiğini göstermektedir. Çünkü bilindiği gibi erken tanı konulmayan DM'da vasküler, cerebral ve renal komplikasyonlar artacaktır.
IDDM için HLA-DR3, DR-4 ve ICA potansiyel hastalık belirteçleridir. NIDDM için bu gibi belirteçler yoktur. Erken tanı glukoz yükleme testleri ile sınırlıdır. Hiperglisemi aşikar diabetin tanısından on yıl önce mevcuttur ve vasküler, hipertansif etkiler irreversibl olarak bu dönemde gelişmeye başlar.

Sonuç

GD'li hastalan izlemeden önce sınıflandırmak gerekir (TabloV). Doğum sonrası OGTT'nin 75 gr ile yapılması önerilmektedir (28,29,35). WHO kriterlerine göre kapiller plasma düzeylerine 1. ve 2. saatlerde bakılarak hastalar izlenmekte ve sonuçlara göre hastalar sınıflanmaktadır. GD'li hastalar belirli bir protokol ile izlenmelidir (Tablo VII). Bu protokole göre test sonuçlan normal olan hastalar 2 yıl sonra, bozulmuş glukoz tolerans saptananlar aynntılı bir diyet programı verilerek 1 yıl sonra kontrole çağınlır. Gebelik sonrası veya izlemenin herhangi bir aşamasında diabet tanısı konulan hastalar ise bir endokrinoloğa gönderilmelidir (28).

 

Kaynaklar

1. Summary and Recommendation of the Third International Workshop Conference on gestational diabetes mellitus. Boyd E Mefzger and the Organizing Committee Diabetes 40:197,1991.
2. Nortberg Freinkel, Boyd E Metzger, Richard L Pelps, Sharon L Dooley, Edwart S Ogata, Ruta M Radvany: Gesta tional Diabetes Mellitus. Heterogeneity of maternal age, Weight, insulin Necretion, HLA antigens and Islet Cell Antibodies and the Impact of Maternal Metabolism on Pancreatic B-Cell and Somat ic Development in the Offspring. Diabetes 34:2,1985.
3. Suat Effendic, Ulf Hanson, Bengt Persson, Alexandre Wajngot and Rolf Luft: Glucose Tolerans, Insulin Release and insulin Sensivity in Normal Weight Woman with Previous Gesta tional Diabetes Mellitus Diabetes 36:413,1987.
4. Steven G Gabbe: Gestational Diabetes Mellitus The New Eng land J Med 16:1025,1985.
5. Steven G Gabbe and Richard W O'Shaughnessy: Diabetes and other endocrine disorders during pregnancy Drug Therapy in Obs. and Gyn. 127-36. 6. Donald WM: Pearson inheritance and development of diabetes mellitus. Baiiliere's Clinical O and Gyn 5:2,1991.
7. Sema Akalın: Diabetes Mellitusun Kliniği. Diabetes Mellitus. Ankara, Güneş Kitabevi, s.l, 1989.
8. Lois Javanovic-Peterson and Charles M Peterson: Pregnan cy in the diabetic woman. Endockrinology and Metabolism Clin ics of North America. 21:2,1992.
9. Edmond A Ryan, Mary J O'Sullivan and Jay S Skyler: In sulin action during pregnancy Diabetes 34:380,1985.
10. Mark B London, Steven G Gabbe: Diabetes Mellitus and pregnancy. Obstetrik and Gynecol. Climes of North America. 19:4,1992.
11. Haluk Işıloğlu: Diabet ve gebelik. HUcrev Hatemi. Diabetes Mellitus. Istanbul, Yüce Gazetecilik ve Matbaacılık s.224,1988.
12. Sema Akalın: Gebelik ve Diabet. Diabetes Mellitus, s.34-9 ve 149-50 Güneş Kitabevi, 1989.
13. William N Spellacy: Diabetes Mellitus ve Gebelik. Danforth Obs. ve Jin. 479,1990.
14. Claus Kühl, Peter J Homnes and Ole Andersen: etiology and pathophysiology of gestational diabetes mellitus Diabetes 34:2, 1985.
15. Nagayasu Toyoda: insulin receptors on erytrocytes in normal and obese pregnant women. Am J Obstet Gynecol 144:679,1982.
16. Thomas A Buchanan, Boyd E Metzger, Norbert Freinkel and Richard N Bergman: Insulin sensitvity and B cell respon siveness to glucose during late pregnancy in lean and moderately and B cell responsiveness to glucose during late pregnancy in lean and moderately obese women with normal glucose tolerance or mild gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol 162:1008, 1990.
17. Ryan EA and Enns L: Role of gestational hormones in the induction of insulin resistance J of Clin End and met. 67:341, 1988.
18. Mary J O'Sullivan, Jay S Skyler, Karen A Raimer and Al fred Abu Hamad: 357-78 Medical terapy in pregnancy. Apple- ton&Lance 1992,
19. Claus Kühl. Aetiology of gestational diabetes mellitus Bai- liere's Clinical O and Gyn 5:2,1991.
20. Mary C McGuire, Rose M Fields, Bulangu L Nyomba, Ita- mar Raz, Clifton Bogardus, Nicholas K: Tonks and James Sommercom. Abnormal regulation of protein Tyrosine Phospha tase activities in skeletal muscle of insulin resistant humans Dia betes 40:939,1991.
21. Jan Svedberg, Per Björntorp, Ulf Smith and Peter Lonn- roth: Free, fatty acid inhibition of insulin binding, degradation and action in isoloyted rat hepatocytes Diabetes 39:570,1990.
22. Falholt K, Jensen I, Jensen LS: Carbohydrate and lipid me tabolism of skeletal muscle in type II diabetic patients. Diabetic Med 5:27,1988.
23. Simona Frontoni, Soo Bong Choi, Donna Banduch and Luciano Rosseti: In vivo insulin resistance induced by amylin primarily through inhibition of insulin-stimulated glycogen syn thesis in skeletal muscle. Diabetes 40:568,1991.
24. Susan R Johnson, Bruce H Kolberg, Michael W Varner, Linda D Railsback: Maternal obesity and pregnancy. Surgery Gyn Obst 164:431,1987.
25. Catalano PM, Tyzbir ED and Sims EAH: Incidence and significance of Islet Cell Antibodies in women with previous Ges tational Diabetes. Diabetes C 13:478-82
26. William N: Spellacy Diabetes Mellitus complicating pregnan cy. Sciarra 2:27,1987.
27. John B O'Sullivan: Diabetes Mellitus After GDM Diabetes 40:131,1991.
28. Olivia A Henry, Norman A: Beischer Long term implica tions of gestational diabetes for the mother. Baiiliere's Clin Obstet and Gyn 5:2,1991.
29. Boyd E Metzger, David E Bybee, Norbert Freinkel, Rich ard L Phelps, Ruta M Radvany and Naomi Vaisrub: Gesta tional diabetes mellitus. Correlations between the phenotypic and genotypic characteristics of the mother and abnormal glucose tol erance during the first year postpartum. Diabetes 34:111,1985.
30. James E Everthart, David J Pettitt, Peter H Bennet and William C: Knowler. Duration of obesity increases the incidence of NIDDM. Diabetes 41:235,1992.
31. Cecil: Essential of medicine. p.42O Second Edition WB Saun ders Company, 1190.
32. K Buschard, I Buch, M Molsted-Pederson, P Hougaard, C Köhl: Increased incidence of true type I diabetes acquired during pregnancy. British Med J 294:275,1987.
33. Dooley SC, Metzger BE, Cho N and Liu K: The influence of demographic and phenotypic heterogenity on the prevalence of gestational diabetes mellitus. Int J Gynecol Obstetr 35:13,1991.
34. Gaudier FL, Hauth JC, Poist M: Recurrence of gestational diabetes mellitus. Obstet Gynecol 30:755,1992.
35. Summary and recommendation of the second international worpshop-Conference on gestational diabetes mellitus. Diabetes 34:123,1985.
36. Quilligan. Zuspan. Current therapy in Obstetric and Gynecolr ogy. In Steven G Gabbe and Mark B London Diabetes Mellitus jh pregnancy, Philadelphia, WB Saunders Company, 212,1990.
 

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1 Diabetes Mellitus sınıflaması (6).
	Tablo 2 GDM ve Bozulmuş glukoz toleransı (BGT) bazı ça-lışmalarda birlikte ele alınmıştır. IVGTT, intravenöz GTT, N Hasta sayısı (27,28).
	Tablo 3 İki ayrı kritere göre DM insidensinin değerlendiril-mesi (Birinci çalışma U.S. Public HC, İkinci çalışma O'Sulli-van kriterlerine göre) (27).
	Tablo 4 BMI'e göre Obezite sınıflaması (kg/m2) (31).
	Tablo 6 GD'Ii hastanın postpartum değerlendirilmesinde 75 gr'hk OGTT (27,36).
	Tablo 7 VII. GD Sınıflaması (29) Not: WHO'e göre gebelikten hemen sonra glukoz intoleransı sürüyorsa bu hastalar GD sınıfına girmemektedir.(35)