Diabetes mellitus ve fetal akciğer matürasyonu

 

Embrionik dönemde başlayan fetal akciğer gelişimi, ekstrauterin yaşamda gerekli, etkin gaz değişimini oluşturabilecek duruma kadar devam eder. Akciğerlerin yapısal gelişiminin yanında doğumdan sonra ilk solunumun başlaması ve devamı için gerekli fizyolojik ve mekanik olayların bilinmesi, erken neonatal dönemdeki solunum problemlerinin yönetiminde önemlidir. 

Anahtar Kelimeler

-

Giriş

Son kabul edilen terminolojiye göre insan akciğerleri başlıca dört gelişim evresinden geçmektedir.

Embrionik dönem: Gebeliğin 4. haftasında akciğer tomurcuklarının belirmesiyle başlar. Sekizinci haftada segmental bronşların oluşmasına kadar devam eder.
Pseudoglandüler dönem: 8-16. haftaları kapsar. Gevşek mezenşim dokusu içinde progresif bronşial dallanma ile karakterizedir.
Kanaliküler dönem: 16-24. haftalar arasında tamamlanır. Bu dönemde asinuslann potansiyel gaz değişim yüzeylerinin progresif gelişimi oluşur. Asi-nuslar terminal bronşiollere bitişik, distal respiratuar ünitelerdir. Vaskülarizasyon bronşlardan başlayarak perifere doğru ilerler. Hava yolu epiteli de buna benzer şekilde merkezden perifere doğru farklılaşır. Trakea ve bronş epitelinin matür olduğu dönemde, distal hava yollan küboidal undifferansiye epitel ile döşelidir (2). 20-22. haftalarda primitif alveoller, tip II. epitelyal hücrelerin prekürsörleri olan fazla miktarda sitoplazmik glikojen ihtiva eden hücreler ile döşelidirler. Bu hücreler 22-24. haftalara doğru, progressif olarak, intrasellüler surfaktan ve lameller cisimler depolamak üzere farklılaşır. Yapılan araştırmalarda akciğerlerin, yapısal gelişiminin ilerlemesinde eksojen uyaranların şart olmadıkları görülmüştür.
Terminal saccular dönem: Yirmidördüncü haftadan terme kadar devam eder. Asiner gelişim giderek erişkin akciğerinin yapısal özelliklerini kazanır. Terminal hava yollan daha iyi vaskülarize olur. Tip II hücreler daha belirgindir, giderek incelir ve düzleşerek Tip I hücreler oluşur. Sonuç olarak Tip I hücreler alveol yüzeyinin büyük bir kısmını kaplar. İncelenen ve vaskülarizasyonu artan alveol yüzeyi gaz değişim için uygun hale gelmiştir. Alveolarizasyon distal keseciklerde ilk kez 26-28. haftalarda tespit edilebilir. Terme doğru hızla ilerleme gösterir. Termde yenidoğan, erişkin akciğerinde mevcut olan sayının % 50'si oranında, alveola sahiptir. Yaklaşık 300 milyon olan erişkin sayısına ancak doğumdan sonra ikinci yılda ulaşır.
İlk defa 1957 yılında Clement tarafından, akciğer lavaj materyalinde, alveol kollapsını önleyen bir madde olduğu bildirildi. Daha sonra alveollerin bu yüzey aktif komponentlerinin bir komplex lipoprotein olan surfaktan olduğu bulundu (5). Surfaktan'ın % 70-80'i fosfolipidler, % 10'u protein, % 10'u başta kolesterol olmak üzere nötral lipidlerden oluşur. Fosfatidilkolin (lesitin) fosfolipidlerin yaklaşık % 80'ini oluşturur. Diğer fosfolipidler ise başlıca, % 10'u fosfatidilgliserol, % 3'ü fosfatidiletanolamin, % 2 sfingomyelin, % 5 fosfatidilinositol'dür (6). Fosfatidilkolin ve fosfatidilgliserol sırasıyla en önemli yüzey aktif fosfolipidlerdir. Fosfatidilgliserol normal surfaktan fonksiyonu için fosfatidilkolin kadar gerekli olmasa da akciğer gelişiminin önemli bir göstergesidir. Gebeliğin ilerlemesi ile surfaktan fosfolipid içeriğinde değişiklikler olur. Fosfatidilkolin ve fosfatidilgliserol artmaya devam ederken, fosfatidili nositol yaklaşık 35. gebelik haftasından sonra azalır.
Akciğerlerin matürasyonu; alveoler sıvıyı rezorbe edebilme ve surfaktan sentez ederek, alveol yüzeyine salma yeteneğine bağlıdır. Ancak maternal hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık, plasental infarkt, fetal büyüme geriliği, uzayan membran rüptürü, servikal yetmezlik, hemoglobinopatiler gibi durumlar ile kortikosteroidler, betamimetikler, tiroid hormon, thyrotropin releasing hormon, prolaktin, estrogen, epidermal büyüme faktörü etkisi ile muhtemelen katekolaminler ve steroid salınımı ile ilgili olarak akciğer matürasyonu hızlanmaktadır (9,14). Son zamanlarda ambroksol'ün fetal akciğer matürasyonunu en az kortikosteroidler kadar uyardığı bildirilmektedir (15,17). Biz de, halen devam eden ambroksol ile yürüttüğümüz klinik çalışmamızda, bu ilacın respratuar distres gelişimi üzerine olumlu yönde etkisi olduğunu gözlemlemekteyiz. Aynca sigaranın surfaktan sentezini artırdığı, mekonyumun surfaktan sentezini ve fonksiyonunu azalttığı rapor edilmektedir (18,19).
Fetal akciğer matürasyonunun glisemi kontrolü iyi olmayan diabetik gebelerde, nondiabetik olgulara göre geciktiği rapor edilmiştir. Önemli akciğer matürasyon göstergesi olan fosfatidilgliserol'ün bu olgularda amnios sıvısında daha geç saptanabildiği bildirilmektedir (23). Klovich ve ark bu gecikmenin özellikle, gestasyonel diabetli olgularda olduğunu, diğer diabetik olgularda akciğer gelişiminin normal olduğunu öne sürdüler (24). Ancak diğer bazı çalışmacılar ise, akciğer matürasyonunun, diabetin tipinden çok glisemi kontrolünün kötü olması ile ilişkili olduğunu bildirdiler (22).
Geciken pulmoner matürasyonun biyokimyasal mekanizması halen açık değildir. Diabetik gebelerde, maternal plazmada artan myoinositol'ün, fetüste fosfatidilgliserol sentezini engellediği öne sürülmüştür.
Endojen glikokortikoid düzeyinin yetersiz olmasının akciğer matürasyonunu engellediği düşünülerek yapılan çalışmalar, karmaşık sonuçlar vermiştir. Amniotik sıvı kortizol düzeyinin diabetik olgularda azaldığım bildiren çalışmalar olduğu gibi, herhangi bir değişikliğin olmadığını,aksine fetal ve neonatal adrenal fonksiyonun ve kortizol düzeyinin arttığını bildiren çalışmalar da vardır (25,28).
İnsüline bağımlı diabetik 115 gebede maurnal HbA1C düzeyi ve amniotik sıvıda fosfatidilkolin saptanması arasındaki ilgi araştınlmış ve HbAıC düzeyi % 8.5 veya üzerinde olan gebelerde amniotik sıvıda fosfatidilkolin anlamlı ölçüde daha geç sap
Patofizyolojik mekanizma tam olarak bilinmese de yetersiz akciğer gelişimi ile maternal hiperglisemi ve hiperinsülineminin ilgili olduğu konusunda çok sayıda çalışma vardır (29,30). Maternal hipergliseminin oksijene afınitesi fazla olan HbA1C'yi artırdığı, buna paralel olarak oksijenin plasental ekstraksiyonunun azaldığı, fetuste gelişen hipoksi ve asidozun,tanmıştır (29).Fetal surfaktan sentezini azalttığı bidirilmektedir
Ayrıca, glisemi kontrolü iyi olan diabetik gebelerde de respiratuar distress'in artma nedeni olarak Katyal ve ark surfaktan ilişkili protein-35'in (SAP-35) spesifik inhibisyonu hipotezini ileri sürmüşlerdir. Ancak McMaahan ve ark, SAP-35 konsantrasyonunun iyi kontrollü diabetik gebelerde etkilenmediğini buldular (34).
Prolaktinin surfaktan sentezini etkilediği ve diabetik olgularda, surfaktan sentezinin inhibisyonundan sorumlu olabileceği öne sürülmüştür (35,36). Ancak Fadel ve ark normal ve diabetik gebelerde amniotik sıvı prolaktin düzeylerinde farklılık olmadığını bildirdiler.
Diabetik olmayan gebelerde fetal akciğer matürasyonu 34-35. haftada tamamlanmaktadır. 37. haftanın üzerinde normal gebeliklerin % 99'unda matür akciğer profili elde olunur. Ancak diabetik gebelerde 38,5 haftaya kadar RDS gelişme riski sözkonusudur. Bundan dolayı obstetrik nedenlerle doğurtulması gereken olgularda pulmoner matürite değerlendirilmelidir. İkiden büyük lesitin/sfingomyelin (L/S) oranının, diabetik gebelerde her zaman matür akciğerlerin göstergesi olmadığı, en azından % 3'lük bir fosfatidilgliserol konsantrasyonunun amnios sıvısında, gösterilmesi gerektiğini bildiren çalışmalar vardır. 38.5 haftanın üzerinde olan olgularda da, gebelik süresi kesin saptanamıyorsa, yine amniosentez yapılmalıdır.
Kjos ve ark 526 diabetik gebede, L/S oranı, fosfatidilgliserol konsantrasyonu ve 650 nm dalga boyunda optik dansite ölçümü incelemelerinin, fetal akciğer matürasyonunu göstermedeki güvenilirliği ile ilgili yaptıkları çalışmada; bu standart matürite testlerinin diabette değerli olduğunu, matür olduğu saptanan hiçbir RDS gelişmediğini öne sürdüler. Bu çalışmada ayrıca 650 nm'deki amnios sıvısı optik dansitesi ölçümünün güvenilir olduğu kadar, hızlı ve ucuz olduğunu da bildirdiler (23).
Son zamanlarda diabetik gebelerde, akciğer matürasyonunun gecikmediğine ve L/S oranı ve fosfatidilgliserol saptanmasının, normal gebeliklerden farklı bir seyir izlemediğine yönelik görüşler vardır (38,39).
Ayrıca, glisemik kontrolün sağlanması, ultrasonografi ile gestasyonel yaşın daha doğru tahmin edilmesi, antepartum izleme yöntemleri ve gelişen neonatal bakım gibi faktörlerin etkisi ile diabetik annelerin yenidoğanlannda RDS insidansı azalmıştır. Mimouni ve ark. bu faktörleri gözönüne alarak yaptıkları çalışmalarında diabetik gebelerde uygun yaklaşımla surfaktan yokluğuna veya eksikliğine bağlı RDS sıklığının normal gebeliklerden farklı olmadı-ğını buldular (40).
Diabetik gebeliklerde yenidoğanın respiratuar distress'i surfaktan yokluğu yanında, hipertrofik kardiyomyopati, pnömoni, transient taşipne gibi nedenlere bağlı olabilir. Bunlar sıklıkla surfaktan eksikliğine bağlı RDS ile kanştınlabilir (41).
Diabetik gebelerde fetal akciğer matürasyonunun normal gebelerden farklı olmadığını, fetal akciğer matürite eksikliğinin diabetten çok hiperglisemi ve hiperinsulinemi ile ilgili olduğunu bildiren çalışmaların yanında glisemi kontrolü sağlanan olgularda bile 39. gebelik haftasına kadar akciğer matüritesinin yeterli olmadığını bildiren çalışmalar vardır (42). Ojomo ve ark. 153 diabetik gebede 37. gebelik haftasından sonra amniosentez yaparak fosfatidilgliserol ölçtüler. Bu çalışmada 39. gebelik haftasına kadar olan olguların yaklaşık % 20'sinde fosfatidilgliserol saptanamadı. Tüm olguların ortalama kan glukoz seviyeleri 110 mg/dl'nin altında idi. RDS gelişim insidansının bildirilmediği bu çalışmada, 39. gebelik haftasına kadar pulmoner matürite eksikliğinin, diabetik gebelerde,sık olduğu öne sürüldü (43).

Sonuç

Sonuç olarak diabetik bir gebede 38.5 hafta tamamlanmadan önce, herhangi bir nedenle indüksiyonla doğum veya sezaryen düşünülüyorsa amniosentez yapılmalı ve surfaktan varlığını gösteren incelemelerin ışığı altında doğum karan yönlendirilmelidir. 38.5 hafta üzerindeki olgularda ise gestasyonel yaşın doğruluğundan emin olunmalıdır (22).

Kaynaklar

1. Korones SB: Anatomic and functional aspects of fetal devel opment. In Sciarra JJ (ed): Gynecology and Obstetrics. Philadel phia, Harper Row, 1987.
2. Plopper CG, Alley JL, Weir AJ: Differentiation of tracheal epithelium during fetal lung maturation in the rhesus monkey Macaca mulatta. Am J Anat 175:59,1986.
3. Gross I, Wilson CM: Glucocorticoids are not necessary for the initiation of fetal rat lung development in vitro. Pediatr Res20:431A, 1986.
4. Hislop AA, Wigglesworth JS, Desai R: Alveolar develop ment in the human fetus and infant Early Hum Dev 13:1,1986.
5. Pritchard JA, MacDonald PC, Gant NF: The morphologic and function development of the fetus. In Williams Obstetrics, Connecticut, Appleton Century Crofts, p.l39,1985.
6. Ohno K, Akino T, Fujiwara T: Phospholipid metabolism in perinatal lung. In Scarpelle EM and Cosmi EV (ed): Review in Perinatal Medicine, New York, Raven Press, 1978.
7. Hallman M, Kulovich MV, Kirkpatrick E, Sgarman RG, Gluck L: Phosphatidylinositol and phosphatidylglycerol in amni otic fluid: Indices of lung maturity. Am J Obstet Gynecol 125:61, 1976.
8. Beppu OS, Clements JA, Goerke J: Phosphatidylglycerol-deficient lung surfactant has normal properties. J Appl Physiol 55:496,1983.
9. Jobe A: Development of the fetal lung. In creasy RK, Resnik R: Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. Philadel phia, WB Saunders Company, 1989.
10. Rooney SA: The surfactant system and lung phospholipid bi ochemistry. Am Rev Respir Dis 131:439,1985.
11. Lewis V, Goldfien AC, Day JP, Roberts JM: Rabbit alveo- ler badrenergic receptors increase with gestational age. Am J Ob stet Gynecol 162:269,1990.
12. Cheng JB, Goldfien A, Ballard PL, Roberts JM: Glucocor ticoids increase pulmonary beta adrenergic receptors in fetal rab bits. Endocrinology 107:1646,1980.
13. Tabor BL, Ikegami M, Jobe AH, Yamada T, Oetomo SB: Dose response of thyrotropin-releasing hormone on pulmonary maturation in coiticosteroid-treated preterm rabbits. Am J Obstet Gynecol 163:669,1990.
14. Morales WJ, O'Brain WF, Angel JL, Knuggel RA, Sawai S: Fetal lung maturation: the combined use of corticosteroids and thyrotropin-releasing hormone. Obstet Gynecol 73:111,1989.
15. Selzer H, Weidinger H, Simbruncr G, Vytiska Binsttorfer E: Ambroxol versus betamethasone for stimulating antepartal lung maturity-a multicenter study. Z Geburtshilfe Perinatol 190:49,1986.
16. Luerti M, Lazzarin A, Corbella E, Zavattini G: An alterna tive to steroids for prevention of respiratory distress syndrome (RDS): Multicenter cotrolled study to compare ambroxol and be tamethasone. J Perinat Med 15:227,1987.
17. Di Renzo GL, Anceschi MM, Cosmi EV: Lung surfactant enhancement in utero. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 32:1, 1989.
18. Lierberman E, Torday J, Barbieri R, Cohen A, Vunakis V, Weis ST: Association of intrauterine cigarette smoke exposure with indices of fetal lung maturation. Obstet Gynecol 79:564, 1992. 19. Bryan H, Hawrylyshyn P, Hogg Johnson S, Inwood MS, Finley A, D'costa M, Chipman M: Perinatal factors associated with the respiratory distress syndrome. Am J Obstet Gynecol 162:476,1990. 20. Warburton D: Chronic hyperglicemia reduces surface active material flux in tracheal fluid a fetal lambs. J Clin Invest 71:550, 1983.
21. Brown MJ, Olver RE, Ramsden CA: Effects of adrenaline and of spontaneous labor on the secretion and absorption of lung liquid in the foetal Iamb. J Physiol 344:137,1983.
22. Hollingsworth DR, Moore TS: Diabetes and pregnancy. In Creasy RK, Resnik R: Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. Philadelphia WB Saunders Company 1989.
23. Kjos SL, Walthcr FJ, Montoro M, Paul RH, Diaz F, Sta bler M: Prevalence and etiology of respiratory distress in infantsof diabetic mothers: Predictive value of fetal lung maturation tests. Am J Obstet Gyncol 163:898,1990.
24. Kulovich MV, Gluck L: The lung profile II. Complicated pregnancy. Am J Obstet Gynecol 135:64,1979.
25. Gewolb IH, Warshaw JB: Fetal and maternal corticosterone and corticosteroid binding globulin in the diabetic rat gestation. Pediatr Res 20:155,1986. 26. Chattoraj SC, Carrol CJ, turner AK, Gillespie L, Pinkus JL, Charles D: Carbohydrate intolerance: its influence on mater nal and fetal levels of Cortisol and cortisone. Obstet Gynecol 44:646,1974.
27. Gewold IH, Hobbins JC, Tan SY: Amniotic fluid Cortasol in high risk human pregnancies. Obstet Gynecol 49:466,1977.
28. Pschera H, Bjorkhem I, Carlstrom K, Lantto O, Lunell NO, Persson B, Somell C- Stangenburg M, Wager J: Total Cortisol and L/S ratio in amniotic fluid in late pregnancies compli cated by diabetes mellitus. Horm Metabol Res 11:612,1979.
29. Ylinen K: High maternal levels of hemoglobin Ale associat ed with delayed fetal lung maturation in insulin-dependent diabet ic pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 66:263,1987.
30. Warburton D, Lew SD, Platzker ACG: Primary hyperinsu- linemia reduces active material flux in tracheal fluid of fetal lambs. Pediatric Res 15:1422,1981.
31. Madsen H, Ditzel J: Changes in red blood cell oxygen trans port in diabetic pregnancy. Am J Obstet Gynecol 143:421,1982.
32. Merritt LA, Farrell PM: Diminished pulmonary lecithin synthesis in acidosis. Experimental findings as related to the res piratory distress syndrome. Pediatrics 57:32,1976.
33. Hallman M, Wermer D, Ebstein BL, Gluck L: Effects of maternal insulin or glucose infusion on the fetus: study on lung surfactant, phospolipids plazma myoinositol and fetal growth in the rabbit. Am J Obstet Gynecol 142:877,1982.
34. McMahan MJ, Mimouni F, Miodovnik M, Hull WM, Whitsett JA: Surfactant associated protein (SAP-35) in amniotic fluid from diabetic and nondiabetic pregnancies. Obstet Gynecol 70:94,1981
35. Hamosh M, Hamosh P: The effect of prolactin on the leci thin content of fetal rabbit lung. J Clin Invest 59:1002,1977.
36. Grosso DS, McDonald CP, Thomasson JE: Relationship on newborn serum prolactin levels to the respiratory distress syn drome and maternal hypertension. Am J Obstet Gynecol 137:569, 1980.
37. Fadel HE, Saad SA, Davis H, Nelson GH: Fetal lung matur ity in diabetic pregnancies: Relation among amniotic fluid insu lin, prolactin, and lecithin. Am J Obstet Gynecol 159:457,1988.
38. Dudley DK, Black DM: Reliability of lecithin/ sphingomyelin ratios in diabetic pregnancy Obstet Gynecol 66:52,1985.
39. Farrel PM, Engle JM, Curet LB: Saturated phospolipidis in amniotic fluid of normal and diabetic pregnancies. Obstet Gyne col 64İ77,1985.
40. Mimounni F, Miodovnik M, Whitsett JA, Holroyde JC, Siddigi TA, Tsang RC: Respiratory distress syndrome in infants of diabetic mothers in the 1980s: direct adverse effect of maternal diabetes with modern management Obstet Gynecol 69:191,1987.
41. Reller MD, Kaplan S: Hypertrophic cardio-myopathy in in fants of diabetic mothers: an update. Am J Perinatal 5:353,1988.
42. Ferroni KM, Gross TL, Sokol RJ, Chink L: What affects fetal pulmonary maturation during diabetic pregnancy. Am J Ob stet Gynecol 150:270,1984.
43. Ojomo EO, Coustan DR: Absence of evidence of pulmonary maturity at amniocentesis in term infants of diabetic mothers. Am J Obstet Gynecol 163:954,1990.