Fetal makrozomi

 

Perinatal tıbbın üzerinde önemle durduğu ve bu alanda çalışan hekimlerin sıklıkla karşılaştığı patolojilerden biri olan diabetes mellitus (DM) ve gebelik konusunda fetal açıdan en büyük komplikasyonlardan biri fetal makrozomidir. Özellikle ülkemiz şartlarında antenatal bakım hizmetlerinin tam olmaması ve risk gruplarında belli merkezlerin dışında tarama testlerinin rutin yapılmaması nedeniyle tam bir istatistik verememekle birlikte literatür incelendiğinde fetal makrozominin yüksek perinatal morbidite ve mortaliteye neden olduğu açıkça görülür. Bu durumlar operatif ve travmatik doğum oranlarında artışa yol açtığı gibi çocukluk ve hatta yetişkinlik dönemindeki obezitelerin bir kısmının nedeni olabilir.

Anahtar Kelimeler

-

 Klinik olarak makrozomi çeşitli şekillerde tanımlanır. Fetal ağırlığın 4000-5000 gr üzerinde olması genel olarak kabul görmüş bir tanım olmakla beraber bugün çoğunlukla gebelik yaşma göre büyük (Large for gestational age=LGA) bebekten bahsetmek daha doğru sayılmaktadır [1, 2]. LGA kavramı, mutlak fe-tal ağırlıktan daha farklı olup gebelik yaşına göre beklenen fetal ağırlığın % 90 persentilin üzerinde olmasıdır (l'2\ Çok fazla olmamakla beraber bazı çalışmalarda ponderal indeks 2.85'in üzerinde bulunan fetuslar LGA olarak değerlendirilmiştir [#5]. Ponderal indeks=Ağırlık (gr)xlOO/boy (cm)3.

Fizyopatoloji

Fetal makrozominin fizyopatolojisi hakkında bugün için kabul edilen çeşitli görüşler vardır.
Fetal gelişim ve buna bağlı patolojiler çok eski yıllardan beri araştırma konusu olmuş ve modern anlamda perinatal tıp kavramlarının gelişmesi sayesinde bu konu büyük ölçüde aydınlatılabilmiştir. Gerçek mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte genetik faktörler, fetal beslenme ve çevre faktörleri gibi multifaktöriyel bir etkileşimin fetal gelişmeyi tayin ettiği söylenebilir. Fetusun gelişim süreci içinde hormon bağımlı ve hormon bağımsız iki mekanizma vardır [6]. Hormon bağımlı gelişmede en önemli hormon insülindir. Growth hormon ve tiroksinin postnatal hayattaki önemlerinin aksine intrauterin hayatta fetal ağırlıkla ilişkisi gösterilememiştir [6], [7]. Hormon bağımsız mekanizmada placenta ağnlığı ve placental membran yüzeyi (11 m2), yeterli uterin ve umblikal kan akımı ve oksijen, glikoz, aminoasit gibi substrat-lann oram çok önemli rol oynar [6], [8], [14].
Erken gebelikte fetal büyüme başlıca genetik faktörlerin etkisi altındadır. Normal bir fetusun total vücut ağırlığının % 50-60 genetik ve maternal çevresel faktörlere bağlıdır [6].
Plasentanın büyüklüğü fetal ağırlıkla orantılı bulunmamıştır. Makrozomik fetuslann genellikle plasentaların da diğer fetuslara göre büyük olduğu bilinen bir gerçektir. Bu ilişkinin nedeni tam açıklanmamakla birlikte sonuç olarak plasentadan fetusa fazla maternal substrat akımına yol açar. Büyük plasentada kan akımı artmış, villöz yüzey alanı genişlemiş oldu-ğundan anneden fetusa substrat akımında hızlanma olur.
Plasentada büyüklüğüyle orantılı bol miktarda insulin reseptörü vardır [8], [9]. Buna karşılık maternal plazma insülin seviyesinin bu reseptörler aracılığıyla plasental gelişme veya substrat geçişi üzerine etkisi, gerek invivo ve gerekse invitro çalışmalarda gösterilememiştir [9], [10]. Plasentanın insülin-like growth faktörler (IGF1 ve IGF2) açısından da zengin olduğu gösterilmiştir [11]. IGF'lerin plasental büyümede muhtemelen otokrin/parakrin rolleri olup, human koryonik somatomamotropin ve human growth hormon-like peptidler tarafından etkilenir. Bu regülas-yon diabetik gebeliklerde bozulmuş olmasına ve bunlann fetal sirkülasyonda saptanmamasına rağmen, plasentanın neden aşın büyüdüğü izah edilememektedir. Maternal plazma substratlannın fetal büyüme üzerindeki etkileri başta gebelik yaşı olmak üzere pek çok çevresel etkenlere bağlıdır. Gestasyo-nel diabetli hastalarda diet uygulamasıyla metabolik durumun kontrol edilebildiği vakalarda seri incelemelerde maternal plazma glukoz ve serbest yağ asitleri oranlarının yüksek olduğu gösterilmiştir [9]. Öte yandan gestasyonel diabetli hastalarda total plazma kolesterol seviyesi kontrol grubuna göre farklı bulunmamış olmakla birlikte, total plazma trigliserit seviyesi sınırda yüksek bulunmuştur. Gelişmede yapı taşı rolü oynayan amino asitler plasentayı aktif transportla geçerler. Bunların regülasyonunda etkili olan insülinin tipi diabetli vakalarda düşük olması nedeniyle maternal plazma aminoasit seviyesi anormal bulunur [12]. Bir çalışmada tip I diabetli kadınlarda plazma aminoasit ve total aminoasit seviyeleri nonobez kontrol grubu gebelere göre belirgin yüksek olup, total aminoasit seviyesi ile fetal ağırlık arasında bir korelasyon gösterilmiştir. Bu korelasyon en güçlü olarak maternal serin seviyesi ile fetal ağırlık arasında bulunmuştur [13].
Fetal büyümede önemli olan bir başka faktör de pla-sental kan akımının yeterli olmasıdır. DM'da yukarıda da bahsedildiği gibi plasentayı büyüten pek çok faktör vardır. Aşın büyümüş plasentada kan dolaşımı daha fazla olacak ve maternal substratlann fetusa geçişi de bu oranda hızlı olacaktır. Ancak vaskulopati komplikasyonu eklenen vakalarda bu varsayım geçerli olmadığından gelişmeye ait bazı patolojiler de ortaya çıkabilecektir. Öte yandan aşın sıkı bir glisemik kontrol veya glukozun toksik etkisi de fetal gelişmeyi kötü yönde etkileyebilir [14], [15]. Bu gibi durumlarda gelişme geriliği gösteren fetuslarla da karşılaşılabilir.
Bütün bu çalışmalarda diabet vakalannda maternal plazma glukoz, serbest yağ asitleri, aminoasitler ve bir yere kadar trigliseritler gibi yakıt maddelerinin seviyelerinde anormallik olduğu ortaya konmuştur. Bunların intrauterin hayattaki etkileri araştırılmış ve makrozomik bebeklerin oluşumundaki fizyopatoloji ortaya konmaya çalışılmıştır.
Glukoz plasentadan kolaylaştınlmış difüzyon ile geçer. Genel olarak fetal glukoz seviyesi, maternal seviyenin % 80'idir. Bu olay maternal kan şekeri seviyesiyle orantılı olarak fetusta da hiperglisemiye yol açar. Pedersen teorisi olarak bilinen ve bu ilişkiye dayanan olayda; fetustaki hiperglisemi endojen fetal hiperinsulinizme yol açacak ve genel olarak büyümeyi indükleyici bu hormonun etkisiyle yağ dokusundaki artış fetal makrozomiyi oluşturacaktır [16], [19].
Ancak Pedersen teorisi genel olarak kabul edilmekle beraber bazı vakalarda durumu izah etmekten uzaktır. Özellikle bazı diabetli vakalarda iyi bir glisemik kontrol uygulanmasına rağmen fetal marozominin görülmesini açıklayamamaktadır [16]. Dolayısıyla diğer maternal substratlann da etkisi olduğunu ileri süren Freinkel'in teorisi üzerinde durulmaktadır [17]. Böylece diabetik annelerin fetuslann-da görülen makrozominin genel substrat artışı ve fe-tal hiperinsülinizm olduğu söylenebilir. Öte yandan genişletilmiş Pedersen teorisi olarak isimlendirilmiş ' bir başka varsayıma göre, bu tip fetuslarda ortaya çıkan makrozominin relatif bir fetal hipoksiye yol aça-rak dokunun glukoz kullanımında değişikliğe neden olduğu ve bunun da fetal yağ hücrelerinde a-glisero-fosfat sentezini artırarak fetal adipoziteyi daha da ar-tırdığı ileri sürülmüştür [18]. Şekil l'de gestasyonel diabete fetal makrozomiye yol açan faktörler şema-tik olarak gösterilmiştir.

İnsülin tedavisinin rolü

Fetal gelişmeyi indükleyen en önemli hormonlardan biri olan insülin normal gebeliklerde fetal pankreastan 9. gebelik haftasında salgılanmaya başlar ve ölçülebilen değerlere 16-19. haftalarda ulaşır. İnsülin reseptörlerinin 11.-12. haftalarda maksimum seviyeye ulaşmalanna rağmen insüline affinite kazanma-lan ancak ileri gebelik haftalannda oluşur [6], [19]. İntrauterin hayatta karbonhidrat metabolizması büyük oranda insüline bağımlı değildir. İki grup üzerinde yapılan bir hayvan çalışmasında kontrol grubuna sadece glukoz infüzyonu yapılırken deney grubuna glukozla birlikte endojen fetal insülin salgısını in-hibe etmek için somatostatin de verilmiş ve sonuçta glukoz utilizasyonunun her iki grupta farklı olmadığı izlenmiştir [19]. Bu durumda fetal insülinin rolü büyük ölçüde fetal gelişmenin regülasyonu şeklindedir. Pankreatik agenezi veya yenidoğan geçici diabet saptanan çocuklarda genellikle bir intrauterin gelişme geriliğinin de olaya eşlik etmesi bu varsayımı desteklemektedir [6], [12], [19]. Diabetik kadınlann çocuk-lannda yapılan otopsilerde maternal hiperglisemi ile doğru orantılı olarak pankreasın beta hücrlerinde hiperplazi ve pankreatik odaklarda volüm artışı izlenmiştir. Öte yandan bu çocuklarda özellikle karaciğer, kalp, akciğer, timus ve adrenal glandlar da dia-betik olmayan gebelerin çocuklarına göre daha hi-pertrofık ve hiperplazik bulunmuştur [9]. Bugünkü bilgilerin ışığı altında insülin plasentadan geçemez. Gerek fizyolojik ve gerekse patolojik koşullarda fe-tustaki insülinin fetal orijinli olduğu kabul edilir [19]. Bu nedenle gebelik ve diabet vakalannda anneye ve-rilen insülin plasentadan geçemez ve fetüs üzerinde etkili olamaz. Öte yandan yarılanma ömrü 30 dakika kadar olan insülin, anneye intravenöz yoldan verildikten sonra, plasentadan geçmesi için gerekli süre-de etkisini kaybeder. Ancak hayvan insülini kullanılması durumunda annede oluşan antikorlara bağlı in-sülinin plasentadan geçtiği ve bu yolla fetüs üzerinde etkili olduğu ileri sürülmüştür [20]. Buna karşılık bu görüşü kabul etmeyen fakat insan insülinin hay-van insülinine göre maternal metabolik kontrolü da-ha az komplikasyonlarla sağladığını savunan ve hay van insülini kullanılan vakalarda makrozomi insi-densinda artış olmadığını ileri süren çalışmalar vardır [5], [21].

Makrozominin önlenmesi

Yukarıda fizyopatolojisine değinilen ve özellikle di-abette izlenen makrozomi, gelişmiş perinatal tıp uygulamalarına rağmen % 8-45 oranlarında bildirilmektedir [3], [4], [22], [23]. Fetal makrozominin önlenmesin- deki en önemli nokta diabetik gebelerin teşhis edilmesidir. Her ne kadar diabet vakalannda (tip I ve tip II) hastalar durumlanndan haberdar olsalar da, özellikle risk gruplannda görülen gestasyonel diabetin zamanında tanınması şarttır. Hangi tip diabet olursa olsun amaç tüm gebelik boyunca uygun bir metabolik dengenin sağlanmasıdır. Burada insülinin yeri ve önemi büyüktür. İnsülin hem terapötik, hem de mak-rozominin önlenmesi için profılaktik amaçla kullanıır. Risk gruplarında diabet teşhisi için çeşitli inceleme yöntemleri vardır. Burada teknik ve özelliklerinden bahsedilmeyecek olan bu testlerin hepsi annedeki bozulmuş glukoz toleransını ortaya koymaya yöneliktir. Bugün için en çok başvurulan test 50 gr oral glukoz ile yapılan tarama testidir. Bu testte patolojik değer elde edilmesi halinde 100 gr'lik oral glukoz tolerans testi uygulanarak hastaların saptanması için seçilecek en iyi yoldur.
Bir çalışmada oldukça geniş bir gebe popülasyonunda 24-28. gebelik haftalarında 50 gr oral glukoz ile tarama testi yapılmış ve 1 saat sonraki kan şekeri 135 mg/dl veya üzerinde bulununca patolojik sayılarak 100 gr'lik yükleme testine geçilmiştir. Burada vakaların % 13'ünde patolojik değerler saptanmış ve makrozomi insidansı kontrol grubuna göre 3 kez artmış olarak bulunmuştur [22]. Bir başka çalışmada 24-28. gebelik haftasında yapılan oral glukoz tolerans testinin 1 değerinin patolojik çıkmasıyla fetal makrozomi insidansının 6 kez arttığı bildirilmiştir [23].
Prospektif bir çalışmada ise açlık kan şekeri 105 mg/ di veya üzerinde olan grup gebelerde kontrol grubuna göre 2 misli fazla makrozomik gebelik saptanmıştır [15]. İnsülin tedavisine açlık plazma glukoz seviyesi 95/dl veya üzerinde değer elde edilince başlanması fetal makrozomi insidansını belirgin ölçüde azaltır [6]. Öte yandan makrozominin daha çok postprandial glukoz seviyesi ile ilişkili olduğu ve asıl olarak gebelerde postprandial 1 saatteki glukoz seviyesinin 130 mg/dl seviyesinde tutulması gerektiği önerilmiştir [24]. Yine aynı çalışmada postprandial 1. saatteki glukoz 130 mg/dl seviyesinin altında olacak şekilde insülin tedavisinin yapılmasının gestasyon yaşma göre küçük fetuslann (SGA) insidansında artmaya yol açtığı bildirilmiştir.
Diabetli vakalarda dietin önemi hiçbir zaman unutulmamalıdır. Gebelikte diet metabolik kontrolün sağlanabilmesi için üzerinde ayrıca durulması gereken bir husustur. Yapılan pek çok çalışmada sadece dietle ve insülin tedavisine ek olarak verilen dietle makrozomi insidensinin azaldığı bildirilmiştir [25]. Coustan'ın bir çalışmasında hiç tedavi olmayan, sadece diet uygulanan ve dietle birlikte profilaktik insülin uygulaması yapılan üç grup gestasyonel diabet-li vakada; tedavi olmayan grupta % 50, diet uygulanan grupta % 36, dietle birlikte insülin alan grupta ise % 7 oranında makrozomi bildirilmiştir [26]. Bir çalışmada ise 24-28. haftalık gebeliklerde tarama testleriyle saptanan gestasyonel diabetli 153 hastada 1800-2000 Kcal'lik diet uygulanmış ve kan şekeri sık kontrollerle ölçülmüştür. Kan şekeri regüle olmayan vakalarda insülin tedavisine geçilmiş ve sonuçta her iki grup arasında fetal makrozomi insidansında farklılık bulunmamıştır. Buradan hareketle çalışmacılar profilaktik insülin uygulamasının gereksiz olduğunu vurgulamışlardır [27]. Ancak bu çalışmadaki hasta popülasyonu hafif ve orta derecede gestasyonel diabeti olan vakalardır ve çoğu durumlarda insülin tedavisinin etkili olduğu da bir gerçektir.
İnsülin tedavisine tip I ve tip II diabetik vakalarda gebeliğin başından itibaren kontrollü olarak devam edilmelidir. Ancak gestasyonel diabet vakalarında tedaviye genellikle tarama testlerinin yaıldığı 24-28. gebelik haftalarında başlanır. Otopsi çalışmaları sonucunda yağ dokusunun gelişmesi ve trigliserid depolanması asıl olarak gebeliğin son trimesterinde olduğu gösterilmiştir. Bu olay kontrol altına alınamayan diabet vakalarında da hemen hemen aynı dönemlere rastlar [12]. Yani makrozomi profılaksisi için insülin uygulaması yapılacaksa son trimestr seçilmeli ve mümkün olduğunca erken ve de en geç 36. gebelik haftasından önce tedaviye başlanmalıdır [26]. Seçilecek insülin human insülin olmalıdır. Doz ve tedavi şeması bu derginin diğer konularında geniş olarak verilmiştir.
Diabetli hastalarda metabolik dengeyi kontrolde kullanılan glikosile hemoglobin ve fruktozamin seviyelerinin fetal makrozomiyi yansıtacak bir parametre olmadığı çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir [16], [28], [29].

Makrozomide ultrasonografîk yaklaşım

Ultrasonografı fetal gelişmeyi izleme açısından çok sık olarak başvurulan bir inceleme yöntemidir.
LGA fetuslar iki ana grup altında toplanırlar. Bunlardan birincisi nondiabetik kadınlarda görülen ve fetal baş, abdomen, boy ve ağırlık ölçülerinin % 90 persentilin üstünde bulunduğu yapısal makrozomi gösteren, simetrik LGA grubudur. Bu tip fetuslar çoğunlukla iri yapılı veya obez kadınlardan doğarlar. Öte yandan ikinci grupta asimetrik LGA'dan bahsedilir ki, bunlar diabetik anne fetuslan olup baş ve femur ölçüleri % 90 persentilin altında olmasına rağmen özellikle abdomen çevresi, cilt altı yağ dokusu kalınlığı ve total vücut ağırlığı açısından % 90 persentilin üzerinde bulunurlar [3], [30]. Ultrasonografik olarak fetal makrozomi 32. gebelik haftasından itibaren saptanmaya başlar [16], [31]. Fetusta insüline duyarlı dokular olan karaciğer, yağ dokusu, adale gibi dokular hiperinsulinizme bağlı olarak hipertrofı ve hiper-plaziye uğrarken, beyin, böbrek ve femur boyu bu değişime katılmazlar [32]. Hiperinsülineminin beyin üzerinde büyüme açısından fazla etkisi olmaması nedeniyle biparyatel çap ile makrozomi tayini yapılmasının hatalı olacağı kabul edilmektedir [16]. LGA fetuslann ultrasonografik olarak takibinde en çok başvurulan parametre fetal abdomen çevresidir. 30-33. gebelik haftasında ultrasonografik olarak fetal abdominal çevrenin ölçülmesi ve bu değerin gebelik haftasına göre % 90 persentilin üzerinde olması halinde makrozominin kaçınılması olduğu ileri sürülmüştür [33]. Landon diabetik gebelerde 32. gebelik haftasından sonra fetal abdominal çevrede hızlı bir artış olabileceğini bildirmiştir [31]. Bu çalışmaya göre abdominal çevredeki artış 1.2 cm/hafta üzerinde olursa % 84 sensitivite ve % 85 snpesifite ile fetal makrozominin gelişeceğini bildirmişlerdir.
Bir çalışmada 3. trimesterdeki diabetli gebelerde so-nografik olarak omuz bölgesinde humerusun proksi-mali ile cilt arası ölçülmüş ve 12 mm'nin üzerinde bulunmasının makrozomiye işaret ettiği ileri sürülmüştür [30]. Aynı çalışmacılar fetal abdomenin de % 90 persentilin üzerinde bulunduğu durumlarda % 93 doğrulukla makrozomiyi tahmin edebilmişlerdir.
Çeşitli çalışmaların ortaya koymaya çalıştığı baş çevresi/abdominal çevre ve femur uzunluğu/abdomi-nal çevre gibi parametreler fetal makrozomiyi tahmin etmede çok başarılı bulunmamıştır [3]. Diabetik gebeliklerde hidramnios veya en azından amniotik sıvı artışının olabileceğini belirten yayınlarda mekanizma tam açıklanamamakla birlikte hi-perglisemiye bağlı fetal poliüri sorumlu tutulmuş ve ikinci trimesterde saptanan hidramnios vakalarında % 80 doğrulukla makrozomi gelişeceğinin söylenebileceği ileri sürülmüştür [16].
Tüm bu çalışmaların ışığı altında diabetli gebelerde ultrasonografik tetkiklerin düzenli aralıklarla yapılması ve özellikle fetal abdominal çevrenin iyi değerlendirilmesi yerinde bir yaklaşım olur.

Doğum

Makrozomi teşhisi konduktan sonra doğumun zamanlaması ve şekli önemli hale gelir. Diabetik annenin bebeğinde doğum anında ve doğumdan sonra görülebilecek tüm komplikasyonlar makrozomik fetuslar için de daha ağır olarak geçerlidir.
Diabetik gebelerde fetal akciğer matürasyonundaki gecikme nedeniyle doğumun mümkün olduğunca terme yakın (38-40. haftalar) döneme ertelenmesi gerekir. Eskiden oduğu gibi özellikle makrozomi saptanmış vakalarda 35-36. haftalarda doğum indük-siyonu yapılması fetal mortalite ve morbiditeyi büyük oranda artırır [34]. Öte yandan geniş bir hasta grubunda yapılan çalışmada Class Al ve A2 grubu diabetik gebelerde 40. haftadan önce ve sonra doğum yapan vakalarda kontrol grubu olarak seçilen nondiabetik kadınlara göre fetal morbidite ve mortalite açısından farklılık bulunmamıştır [35]. Al grubunda sezaryen % 10.7 A2 grubunda ise % 22 olarak bulunmuştur. Çalışmacılar bu iki grup gestasyo-nel diabet vakalarında doğumun spontan başlamasını önermişlerdir. Makrozominin doğum travmaları nedeniyle fetal morbiditeyi artırması operatif doğum insidansını artırır [2], [35], [36]. özellikle glisemik kontro-lün yeterince sağlanmadığı vakalarda ortaya çıkan makrozomik fetuslarda sezaryen oranı % 47 civarında bulunmuştur [35].
Gerçekten de diabet kontrolü ne kadar kötüyse sezaryen oranı da o nisbette artmaktadır. Burada en önemli faktörler fetal ağırlığın dışında, doğum in-düksiyonundaki başarısızlık ve fetal distrestir. Cous-tan tarafından önerilen protokole göre 4500 gr üzerinde ağırlığı olan fetuslar, obstetrik anamnezde omuz distosisi ve fetal distres olan gebelerin 40. haftada abdominal yoldan doğurtulması önerilmektedir [#36]. Bunun dışındaki vakalarda spontan vajinal doğum önerilirken, doğum indüksiyonu gerektiren durumlarda servikal prostaglandin uygulanması seçilecek en iyi yoldur [35].

 

Kaynaklar

1]. Kitzmiller J, Cloherty J, Younger MD, et al: Diabetic Pregnancy and Perinatal Morbidity. Am J Obstet Gynecol 131:560, 1978.
2]. Coustan DR, Imarah J: Prophylactic insulin treatment of getational diabetes reduces the incidence of macrosomia, operative delivery, and birth trauma. Am J Obstet Gynecol 150:836,1985.
3]. Tamura RK, Dooley SL: The role of ultrasonography in the management of diabetic pregnancies. Clin obstet Gynecol 34 (3):526,1991.
4]. Berk MA, Mimouni F, Miodovnik M, et al: Macrosomia in infants of insulin-dependent diabetic mothers. Pediatrics 83 (6): 1029, 1989.
5]. Rosenn B, Miodovnik M, Combs CA, et al: Human versus animal insulin in the management of insulin-dependent Diabetes: Lack of effect on fetal growth. Obstet Gynecol 78:590,1991.
6]. Langer O: Prevention of macrosomia. Baillieres Clin Obstet Gynecol 5(2):333,1991.
7]. Ayhan A, Yüce K, Bilgin T, et al: Relation between the birthweight and cord, maternal serum and amniotic fluid growth hormone levels. Int J Gynecol obstet 35(4):305,1991.
8]. Posner BI: Insulin receptors in human and animal placental tissue. Diabetes 23:209,1974.
9]. Kalkhoff RK: Impact of maternal fuels and nutritional states on fetal growth. Diabetes 40(Suppl 2):61,1991.
10]. Ogata ES, Paul RI, Finley SL: Limited maternal fuel availability due to hyperinsulinemia retards fetal growth and development in the rat. Pediatr res 22:432,1987.
11]. Gillmer MD, Beard RW, Oakley MW, et al: Diurnal plasma free fattl acid profiles in normal and diabetic pregnancies. Br Med J 22:670,1977.
12]. Metzger BE: Biphasic effects of maternal metabolism on fetal growth. Diabetes 40(Suppl 2):99,1991.
13]. Kalkhoff RK, Kandaraki E, Morrow PG, et al: Relationship between neonatal birthweight and maternal plasma amino acid profiles in lean and obese nondiabetic women and in type I diabetic pregnanct women. Metabolism 37:234, 1988.
14]. Langer O, Kozlowski S, Brustman L: Abnormal growth patterns in diabetes in pregnancy: A longitudinal study. Isr J Med Sci 27:516,1991.
15]. Langer O, Levy J, Brustman L, et al: Glycemic control in gestational diabetes mellitus-how tight is tight enough: small for festational age versus large for gestational age? Am J Obstet Gynecol 161(3):646,1989.
16]. Csakany GM, Baranyi E, Simon J, et al: Early prediction of fetal macrosomia in diabetes mellitus. J Perinat Med 18:297, 1990.
17]. Freinkel N: Banting Lecture 1980: of pregnancy and progency. Diabetes 29:1023, 1980.
18]. Macfarlane MC, Tsakalakos N: The extended Pedersen hypothesis. Clin Physiol Biochem 6:88,1988.
19]. Menon RK, Sperling MA: Role of insulin in the fetus. Indian J Pediatr 58:31, 1991.
20]. Menon RK, Cohen RM, Sperling MA, et al: Transplacental passage of insulin in prenant women with insulin-dependent diabetes mellitus. Its role in fetal macrosomia. N Engl J Med 323 (5):3O9,1990.
21]. Peterson LJ, Kitzmiller JL, Peterson CM: Randomized trial of human versus animal species insuli in diabetic pregnant women: Improved glycemic control, not fewer antibodies to insulin, influences birth weight. Am J Obstet Gynecol 167:1325, 1992.
22]. Lindsay MK, Graves W, Klein L: The relationship of one abnormal glucose tolrance test value and pregnancy complications. Obstet Gynecol 173:103,1989.
23]. Langer O, anyaegbunam A, Brustman L, et al: Management of women with one abnormal oral glucose tolerance test value reduces adverse outcome in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 161:593,1989.
24]. Combs CA, Gunderson E, Kitzmiller JL, et al: Relationship of fetal macrosomia to maternal postprandial glucose control during pregnancy. Diabetes Care 15(10:1251,1992.
25]. Dornhorst A, Nicholls JS, Probst F, et al: Calorie restriction for treatment of gestational diabetes. Diabetes 40(Suppl 2): 161,1991.
26]. Constan DR: Maternal insulin to lower the risk of fetal macrosomia in diabetic pregnancy. Clin Obstet Gynecol 34(2):288, 1991.
27]. Wechter DJ, Kaufman RC, Amankwah KS, et al: Prevention of neonatal macrosomia in gestational diabetes by the use of intersive dietary therapy and home glucose monitoring. Am J Perinatol 8(2): 131,1991.
28]. Chosh G, Pildes RS, Richton S, et al: Maternal and cord serum glycosylated protein in neonatal macrosomia and correlation with birth weight. Obstet Gynecol 75:79,1990.
29]. Leiper JM, Small M, Talwar D, et al: Fetal glycaemic control and neonatal complications in diabetic pregnancy. Diabetes Res 8(3): 143,1988.
30]. Mintz MC, London MB, Gabbe SG, et al: Schoulder soft tissue width as a predictor of macrosomia in diabetic pregnancies. Am J Perinatol 6(2):240, 1989.
31]. Landon MB, Mints MC, Gabbe SG: Sonographic evaluation of fetal abdominal growth: Predictor of the large for gestational age infant in pregnancies complicated by diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 160:115,1989.
32]. Abramowicz JS, Jaffe R, Warsof SL: Ultrasonographic measurement of fetal femur length in growth disturbances. Am J Obstet Gynecol 161(5):1137,1989.
33]. Bochner CJ, Medearis AL, Williams J, et al: Early third trimester ultrasound screening in gestational diabetes to determine the risk of macrosomia and labor dystocia at term. Am J Gynecol 157:703,1987.
34]. Oats JN: Obstetrical management of patients with diabetes in pregnancy. Bailliere's Clin Obstet Gynecol 5(2):395, 1991.
35]. Lurie S, Matzkel A, Weissman A, et al: Outcome of pregnancy in class Al and A2 gestational diabetic patients delivered beyond 40 weeks gestation. Am J Perinatol 9(5-6):484,1982.
36]. Coustan DR: Delivery timing mode and management, mReece EA&Coustan DR (eds) Diabetes Mellitus in Pregnancy: Principles and Practices p.525. New York: Churchill Livingstone.

	Dosya / Açıklama
	Şekil 1 Diabetes mellitusta fetal makrozominin fizyopatolojisi (6.9)* IGF: Insulin-like growth faktör.