Diyabetik embriopati/spontan abortus: Prekonsepsiyonel, konsepsiyonel yaklaşım

 

Diabetik gebelerde perinatal mortalite son yarım yüzyılda 6-7 kat civannda düzelmiştir (1). Gebeliğin son yarısındaki çağdaş obstetrik yaklaşım ölü doğum ve iatrojenik prematürite ile savaşı kazanırken neonatologlar da metabolik ve respiratuvar sorunların üstesinden gelebilmektedir. Perinatal ölümlerde konjenital malformasyonlar tüm diabetik vakalarda % 40 gibi önemli bir oranda öne çıkmıştır. Embryonik dönemde yetersiz glisemik kontrol burada rol alırken, konsepsiyon çevresindeki kontrolsüzlüğün aynı zamanda spontan düşüklerin artışından da sorumlu tutulabileceği yönünde çeşitli kanıtlar ortaya koyulmaktadır

Anahtar Kelimeler

 Giriş

Diabetik Embriopati
Sıklık
Diabetik gebeliklerde majör fetal anomali sıklığı % 7.5-12.9 arasında gösterilmektedir (3,4,5). Non-diabetiklere göre yaklaşık üç misli bir artış vardır; ancak hastalığın şiddeti ve süresi ile malformasyon insidansındaki paralelliğe de dikkati çekmek gerekir. Gestasyonel diabette (6). ise anomali sıklığı normal popülasyondan bir ayrıcalık göstermemektedir (7). Diabetik anne çocuklarında sık görülen konjenital anomaliler Tablo l'de gösterilmiştir.

Etyoloji
İnsüline bağımlı diabetiklerde (IDM) konjenital malformasyon patogenezi erken gebelikteki metabolik sorunlar ile çeşitli başka faktörlerden kaynaklanabilir. Metabolik bozuklukların yanı sıra somatomedin inhibitörleri araşidonik asit yetersizliği, maternal vaskulopati ve yolk kesesi yetersizliği ana başlıklar olarak sayılabilir (8). Hayvan modellerinde hiperglisemi, hipoglisemi ve hiperketoneminin organogeneziste major yapısal defektleri oluşturabilecekleri gösterilmiştir (9,10,11). Mills ve arkadaşları postkonsepsiyonel ilk 6 haftada hiperglisemik ortamın önemli rolünden söz etmektedirler (12). Bu yönde birinci trimester glikolize hemoglobin düzeyleri ile korele çalışmalar bulunmaktadır (4.13,l4). Hipergliseminin daha çok iskelet ve nöral defektler ile ilişkili olduğu embriyo-kültür yöntemleri ile gösterilmiştir (15). Bu defektler yolk kesesinin mikroskopik ve ultrastrüktürel hasan ile bağıntılı bulunmuştur. Hiperglisemi yolk kesesi fonksiyon bozukluğu yaparak embryonun besin transferi ve oksijenizasyonunu engelleyerek yapısal bozukluklara yol açabilirler (16). Hiper-glisemi, sorbitol artışı sonucunda myo-inositol düzeylerinin azalması ile kompetisyona girerek myo-inositolün intrasellüler azalışına sebep olmaktadır (17). Bu arada hiperglisemik embriopatide araşidonik asit fonksiyonel yetersizliği de aracılık edebilir. Ara-şidonik asit ilavesi (in vivo ve in vitro) konjenital defektlerde anlamlı düşüşe neden olmuştur (18).

Hipoglisemi

Deneysel çalışmalar da çok kısa dahi olsa hipoglisemik dönemlerin de dismorfogenez ile ilgili olabileceğini göstermektedir (19). Bu, kritik bir dönemde, özellikle nörülasyon sırasında embrionun metabolik enerji ihtiyacının karşılanamamasında söz konusu edilebilir. Embriogenezin daha ileri safhalannda hipogliseminin teratojenik etkisi, muhtemelen oksidatif metabolizma sayesinde onanlabildiğinden görülmeyecektir (10,20). însan çalışmalannda hipoglisemi-teratojenitesine ilişkin yeterli delil bulunmamaktadır. Önemli maternal hipoglisemik ataklar gözlenen serilerde konjenital malformasyon artışı izlenmiştir (14).

Maternal Vaskulopati
White sınıflaması D ve F'de anomali sıklığı % 10-11 civannda iken; B ve C'de % 3 olarak tespit edilmesi maternal vaskülopatiyi de suçlamaktadır (21). Fakat burada üzerinde durulması gereken konu daha çok yetersiz metabolik kontrol olmalıdır. Yine hayvan deneylerindeki gözlemlerde glukoz kullanım bozukluğu, serumda somatomedin inhibitörlerinin ortaya çıkmasına neden olarak hiperglisemi ve keton konsantrasyonu artışına sinerjitik etki ile konjenital defekt ve gelişme geriliğine sebep olduğu görülmüştür (22). İnsan çalışmalarında ise bu gözlemler teyit edilmemiştir. Benzer şekilde genetik yatkınlık teorisi de tartışılmış fakat hayvan deneylerinin aksine insanlarda tatmin edici sonuçlara ulaşılamamıştır (23).
Diabetik yapısal defektlerin etyolojisinde en azından deneysel alanda multifaktöryel orijin mevcudiyeti insanlarda da benzer nedenleri düşündürmektedir; ancak bu konu ispatlanmaya muhtaçtır. Metabolik yakıtlar olan glukoz ve keton cisimlerinin normal düzeylerinden sapmaları üzerinde daha çok durulmaktadır. Özellikle kritik dönem ilk 9 haftadır (post-amenore) ve en fazla risk bu dilimde bulunmaktadır.

Anomaliler
Kraniospinal Defektler

Normal popülasyonda 1-2/1000 sıklığında görülebilen nöral tüp defektleri diabetik gebeliklerde 19.5/ 1000 insidansma sıçramaktadır (24). Organ diferansiasyonu döneminde iyi kontrol edilemeyen vakalarda hiperglisemi ile nöral tüp anomalileri sıklığı hayvan deneylerinde de açıkça belirlenmiştir. Nöroepi-telyumda prematür hücre spesializasyonu ve hücre mitozunda azalmalar gösterilmiştir (25).
Kaudal regresyon sendromu veya fokomelik diabetik embriopati ender görülür; ancak maternal diabette en tipik ve sık gözlenen bir lezyondur (26). Genel popülasyondan 200 misli bir katlanma ile diae-tik gebeliklerde % 0.2-0.5 sıklığında bulunmaktadır (12). Dördüncü gebelik haftasından önce embryoda mezodermin midposterior akşındaki bir defektten kaynaklanarak kaudal yapıların hipoplazi ya da agenezisine yol açan bir lezyondur.
Anensefali ise normal popülasyonun üç kat hızında ve en sık karşılaşılan santral sinir sistemi anomalisidir. Sıklık % 57 olarak bildirilmiştir. Diabet bulunsun ya da bulunmasın, etkileşmiş bir fetustan sonra tekrar etme riski % 4 iken iki ardışık etkilenme tekrarlama riskini % 10'a çıkartır (27).
Mikrosefali de diabetik gebeliklerde artmış oranda bulunmaktadır. Deneysel olarak in vitro embryo kültürlerinde D-glukoz ilavesi ile izole veya diğer defektlerle birlikte görülebileceği gözlenmiştir (15).

Kardiak Anomaliler

Diabetik gebeliklerde en sık karşılaşılan fetal anomalilerdir. Genel popülasyondan beş kat daha sık olarak sıklık % 4 olarak verilmektedir (28). Ancak çalışılan popülasyon ve metabolik kontrol değişkenligi bu oranı çeşitli serilerde farklandırmaktadır (29). En sık karşılaşılanlar septal defektler, transpozisyon ve koarktasyon olarak sayılabilir. Büyük damarların transpozisyonu bunların arasında ön sırayı almaktadır. Diabetin şiddeti ve süresi ile konjenital kalp defektleri arasında bağlantı kurulabilmektedir.

Renal Anomaliler

Renal agenezi, hidronefroz ve ureteral anomaliler bu gebeliklerde renal malformasyonlann yelpazesini oluştururlar. İlave olarak Potter, duodenal atrezi ve Meckel divertikülü bulunabilir. Diğer lezyonlarla birlikte gastrointestinal anomaliler de diyabetik gebelerde tarif edilmiştir.

Polihidroamnios ve Anomaliler

Diabetik gebede artmış glükoza bağlı olarak amniyotik sıvı osmolalitesinde artış, fetal hiperglisemiden dolayı fetal poliüri veya fetal yutmada azalma öne sürülen polihidroamnios mekanizmalarıdır (30). Hidroamnios ile beraber santral sinir sistemi anomalileri daha sık ilişkili (% 45) olarak bildirilmiştir.

Diğer Anomaliler

Tek umbilikal arter 5 misli sıklıkta gözlenmiştir ve görüldüğünde başka yapısal anomaliler, polidaktili, vertebral anomaliler, talipes veya clubfoot ile multipl kalp ve büyük damar anomalileri özellikle aranmalıdır (32).

Prenatal Tanı

Alfa-fetoprotein, glikolize hemoglobin (HB1C) ve ultrasonografi fetal anomalilerin değerlendirilmesinde üç önemli yöntem olup birlikte kullanılmaları yararlılığı arttırmaktadır.
HbAlc, glisemik kontrolün retrospektif bir değerlendirilmesi olarak algılandığında, konjenital anomali varlığı hakkında şüphe duyulmasını sağlayabilir. % 8.5 üzerindeki düzeylerinde % 22.4 anomali sıklığı bildirilmiştir (33). Nöral tüp defektleri ile diabet bağlantısı % 85 sensitivitede de olsa maternal serum alfa-fetoprotein (MSAFP) değerlendirilmesini gündeme getirmektedir. Özellikle ultrason ile MSAFP kombinasyonu yalancı negatifliği 1/500'e düşürebilmektedir (34). Ancak hemen anımsatmak gereken nokta diyabetiklerde MSAFP interpretasyonunda gebelik yaşına göre karşılaşılacak değerlerin daha düşük olabileceği ve düzeltilmesi gerekliliğidir. Gerekli görüldüğünde amniyotik sıvı alfa-fetoprotein ve asetilkolinesteraz düzeyleri ile ultrasonografik inceleme birleştirilebilir. Kardiyak strüktür ve fonksiyon değerlendirilmesinde fetal ekokardiyografi önemli bir yere sahiptir. Şekil l'de diyabetik embriyopatiye tanısal yaklaşım önerileri verilmiştir.
Hiperglisemi ve metabolik sorunların teratojen olduğu kabul edilerek, gebelik öncesi diyabetik kontrol sağlanması bu hastalığa özgü anomalilerin sıklığında düşüş getirebilecektir (35).

Spontan Abortus

Birçok değişik grup tarafından ve değişken popülasyonlarda yapılan çalışmalarda spontan abortus hızının diabetik gebeliklerde genel popülasyona göre en azından hafifçe olarak artmış bulunması dikkat çekicidir (36,37). İlk trimester iyi kontrollü vakalarda % 7'lere çekilirken, kontrol edilememiş vakalarda düşük hızı % 4O'lı rakamlara çıkabilmektedir (38).
Glisemik kontrolün kaba bir göstergesi olarak glikolize hemoglobin kullanılmış ve buna ilave son 2-4 haftanın kontrol göstergesi amacıyla glikolize albu-min, son 1-2 haftanın göstergesi olarak glikolize total proteinler bakılmıştır. Yüksek glikohemoglobin önceki 4-8 haftalık kontrolü işaret etmekte olup, 8 hafta civarında düşük yapanlarda diğer glikolize ürünlere göre daha yüksek bulunmuştur (39). Bu yüzden, perikonsepsiyonel dönemde kontrolsüzlük spontan abortus ilişkisi sonradan elde edilen düzelmelerden önemli farklılık göstermektedir. Ancak burada çıkabilecek bir sorun glikolize hemoglobin için alınacak eşik değerlerin belirlenebilmesidir. Laboratuvar farklılıkları, HbAl değerinin kontrol ortalamasının kaç standard deviasyon yüksekliğinin kendi hastalarımıza uygulayabileceğimiz konusunda kesin değerler vermemizi engellemektedir.
Preimplantasyon blastokist çalışması yapılan hayvan deneylerinde trofektodermden ziyade iç hücre kitlesi hücre sayısında önemli azalma gösterilmiştir ^40\ Hipergliseminin yanısıra başka metabolik sorunlar, özellikle hipomagnezemi spontan abortus ve hatta konjenital malformasyonlar için işaret edilmektedir (41).

Sonuç

Bir araya getirilen bilgiler, konsepsiyon öncesi ulaşılan eugliseminin erken ya da geç karşılaşılabilecek problemlerin önlenmesinde belki de en önemli etken olduğunda birleşmekte ve Perinataloglara ışık tutmaktadır.

 

Kaynaklar

1. Kalter H: Perinatal mortality and congenital malformations in infants bora to women with insulin-dependent diabetes mellitus- United States, Canada and Europe, 1940-1988. Morbidity and Mortality Weekly Report, 39:363-365,1990.
2. Mills JL: Malformations in infants of diabetic mothers. Tera tology, 25:285,1982.
3. Fuhrmann K, Reiher H, Semmler K: Prevention of congeni tal malformations in infants of insulin-dependent diabetic moth ers. Diabetes Care, 6:219,1983.
4. Mills JL, Knoop RH, Simpson JL: The NICHD-Diabetes in Early Pregnancy Study: Pack of relation of increased malforma tion rates in infants of diabetic mothers to glycemic control dur ing organogenesis. N Eng J Med 318:671,1988.
5. Greene MF, Hare JW, Cloherty JP: First trimester hemoglo bin Al and risk for major malformation and spontaneous abortion in diabetic pregnancy. Teratology, 39:225,1989.
6. Gabbe SG: Congenital malformations in infants of diabetic mothers. Obstet Gynecol Surv, 32:125,1977.
7. Chung CS, Myrianthopoulos WC: Factors affecting risk of congenital malformations. Report from the Collaborative Perina tal Project, In Birth Defects, original article series (Bergsma D, ed.) Vol 11:10, pp.23-28. The National Foundation of March ve Dimes Symposia Specialists, Miami.
8. Cousins L: Etiology and prevention of congenital anomalies among infants of overt diabetic women. Clin Obst Gyn, 34:481- 498,1991.
9. Baker L, Egler JM, Klein SH, Goldman AS: Meticulous control of diabetes during organogenesis prevents lumbosacral defects in rats. Diabetes, 30:955,1981.
10. Freinkel N: Diabetic embryopathy and fuel-mediated organ teratogenesis: lessons from animal models. Horm Metab Res, 20:473,1988.
11. Eriksson RSM, Thunberg L, Eriksson U.I: Effects of inter rupted insulin treatment of fetal outcome of pregnant diabetic rats. Diabetes, 38:764,1989.
12. Mills JL, Baker L, Goldman AS: Malformations in infants of diabetic mothers occur before the seventh gestational week: implications for treatment. Diabetes, 28:292,1979.
13. Key TC, Giuflrida R, Moore TR: Predictive value of early pregnancy glycohemoglobin in the insulin-treated-diabetic pa tient. Am J Obstet Gynecol, 156:1096,1987.
14. Kit/miller JL, Gavin LA, Gin GD: Preconception manage ment of diabetee continued through early pregnancy prevents the excess frequency of major congental anomalies in infants of dia betic mothers. JAMA 265:731, 1991.
15. Pinter E, Reece EA, Leranth CZ: Yolk sac failure in em bryopathy due to hyperglycemia: ultrastructural analysis of yolk sac differentiation associated with embryopathy in rat conceptuse under hyperglycemic conditions. Teratology, 33:73,1986.
16. Reece EA, Pinter E, Leranth CZ: Yolk sac failure in em bryopathy due to hyperglycemia: horseradish peroxidase uptake in the assessment of yolk sac function. Obstet Gynecol, 74:755, 1989.
17. Weigensberg M, Garica-Palmer F, Freinkel N: Competi tion between glucose and myoinositol for transport in the embryo: a possible contributor to the embryopathy of hyperglycemia? Clin Res, 35:863A, 1987.
18. Pinter E, Reece EA, Leranth CZ: Arachidonic acid prevents hyperglycemia-associated yolk sac damage and embryopathy. Am J Obstet Gynecol, 155:691,1986.
19. Sadler TW, Hunter ES: Hypoglycemia: how little is too much for the embryo? Am J Obstet Gynecol, 157:190,1987.
20. Buchanan TA, Sipos GF: Lack of teratogenic effect of brief maternal insulin-induced hypoglycemia in rats during late neurulation. Diabetes, 38:1063,1989.
21. Molsted-Pederson L, Tygstrup I, Pederson J: Congenital malformations in newborn infants of diabetic women. Lancet, 1:1123,1964.
22. Sadler TW, Hunter ES, Wynn RE, Phillips LS: Evidence for a multifactorial origin of diabetes-induced embryopathies. Di abetes, 38:70, 1989.
23. Eriksson UJ: Importance of genetic predicsposition in mater nal environment for the occurrence of congenital malformations in offspring of diabetic rats. Teratology, 37:365, 1988.
24. Milunsky A: Prenatal diagnosis of neural tube defects. The importance of serum alpha-fetoprotein screening in diabetic preg nant women. Am J Obstet Gynecol, 142:1030,1982.
25. Reece EA, Pinter E, Leranth CZ: Malformations of the neu ral tube induced by in vitro hyperglycemia: An ultrastructural an- lysis. Teratology,
26. Kucero J: Rate and type of congenital anomalies among off spring of diabetic women. J Reprod Med, 7:73,1971
 27. Soler NG, Walsh CH, Malins JM: Congenital malforma tions in infants of diabetic mothers. Quart J Med, 178:303,1976.
28. Rauland TW, Hubbell JP, Nadas AS: Congenital heart dis ease in infants of diabetic mothers. J Pediatr, 8:815,1973. 29. Pedersen LM, Tygstrup I, Pederson J: Congenital malfor mations in newborn infants of diabetic women. Correlation with material diabetic vascular complications, lancet, 1:1124,1964.
30. Van Otterlo LC, Wladimiroff JM, Wallenburg HCS: Rela tionship between fetal urine production and amniotic fluid vol ume in normal pregnancy and pregnancy complicated by dia betes. Br J Obstet Gynecol, 84:205,1977.
31. Alexander ES, Spitz HB, Clark RA: Sonography of polyhy dramnios. AJR, 138:434, 1982
 32. Froehlich LA, Fujikura T: Significance of a single umblical artery. Am J Obstet Gynecol, 94:274, 1966.
33. Miller E, Hare JW, Cloherty JP: Elevated maternal hemo globin Ale in early pregnancy and major congenital anomalies in infants of diabetic mothers. N Eng J Med, 304:1331,1981.
34. Milunsky A: Prenatal diagnosis of neural tube defects. The importance of serum alpha-fetoprotein screening in diabetic preg nant women. Am J Obstet Gynecol, 142:1030,1982.
35. Fuhrman K, Reiher H, Semmler K: The effect of intensi fied conventional insulin therapy before and during pregnancy on 'the malformation rate in offspring of diabetic mothers. Exp Clin Endocrinol, 83:173,1984.
36. Kalter H: Diabetes and spontaneous abortion: a historical re view. Am J Obstet Gynecol, 156:1243,1987.
37. Mills JL, Simpson JL, Driscoll SG: Incidence of spontane ous abortion among normal women and insulin-dependent diabet ic women whose pregnancies were identified within 21 days of conception. N Eng J Med, 319:1617,1988.
38. Rosenn B, Khoury J, Williams T: Risk profile for spontane ous abortion in insulin-dependent diabetic pregnancies. Am J Ob stet Gynecol, 164:287,1991.
39. Miodovnik M, Skillman C, Holyroyde JC: Elevated mater nal glycohemoglobin in early pregnancy and spontaneous abor tion among insulin-dependent diabetic women. Am J Obstet Gynecol, 153:439,1985.
40. Pampfer S, De Hertogh R, Vanderheyden I: Decreased in ner cells mass proportion in blastocysts from diabetic rats. Dia betes, 39:471,1990.
41. Mimouni F, Miodovnik M, Tsang RC: Decreased maternal serum magnesium concentration and adverse fetal outcome in in sulin-dependent diabetic women. Obstet Gynecol, 70:85,1987.
 

	Dosya / Açıklama
	Tablo 1 Diyabetik anne bebeklerinde görülen anomaliler.
	Şekil 1 Diyabetik embryopatiye tanısal yaklaşım