Ara

Bu bölümde sistem içerisindeki makaleler arasında arama yapabilirsiniz.

Dergi Kimliği

Online ISSN (İngilizce)
1305-3124

Basılı ISSN (Türkçe)
1300-5251

Online ISSN (Türkçe)
1305-3132

Kuruluş
1993

Editör
Cihat Şen

Yardımcı Editörler
Murat Yayla, Oluş Api, Resul Arısoy

Preeklampsi: Etyoloji ve patogenez

Lütfü S. Önderoğlu

Künye

Preeklampsi: Etyoloji ve patogenez . Perinatoloji Dergisi 1993;1(1):11-17

Yazar Bilgileri

Lütfü S. Önderoğlu

  1. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı ANKARA TR
Yayın Geçmişi

Yayınlanma Tarihi: 18 Nisan 2016

Çıkar Çakışması

Çıkar çakışması bulunmadığı belirtilmiştir.

 
Preeklampsinin etyolojisi halen bilinmemektedir. Çeşitli organ sistemlerinde vasküler lezyonlar, va-zospazm, artmış trombosit aktivasyonu ile trombosit tüketimi ve ardından damar içi koagülasyon sistemi-nin aktivasyonu önemli özellikleridir. 24'üncü gebe-lik haftasından sonra % 6-8 gibi bir oranda kompli-kasyon oluşturması ve tüm perinatal ölümlerin % 20-25'inden sorumlu tutulması nedeni ile ilgi odağı olmayı sürdürmektedir
Anahtar Kelimeler

Preeklampsi: Etyoloji ve Patogenez

Giriş
Normal gelişen gebelikte kan hacmi, kardiyak debi artmakta, periferik direnç ilk iki trimesterde azalmakta ve arteryal kan basıncı bu dönemde değişmemektedir. Uteroplasental, serebral, hepatik ve renal kan akımlarında da artış olduğu bilinmektedir. Preeklampsi de ise kan hacminde azalma, kardiyak debide azalma veya artma, periferik dirençte ve arteryal kan basıncında artma görülürken, uteroplasental ve renal kan akımlarında azalma ile serebral ve hepatik kan akımlarında değişme olmamaktadır (2). Bu fizyolojik değişiklikler fetal/paternal allograft ile maternal doku ilişkisi sonucunda başlamaktadır. I. trimesterde karşılıklı gösterilen immünolojik tolerans annenin sistemik ve uteroplasental dolaşımında önemli morfolojik, fizyolojik ve bioşimik değişikliklere neden olmaktadır (3). Spiral arterlerin trofoblastlarca invazyonu neticesinde uteroplasental arteryal yatak, düşük dirençli, düşük basınçlı ve yüksek miktarlı akım içeren bir modele dönüşmektedir. Endovasküler trofoblast spiral arterlerin müsküler tabakası ve otonom sinir innervasyonunu tahrip etmektedir. Uteroplasental arterlerin iç tabakasında ise vazodilatatör etkili prostaglandinler üretilmeye başlanmaktadır (5) Prostacyclin'in (PGI2) trombosit agregasyon inhibisyon ve vazodilatasyon özelliklerinin Throm-boxane-A2'nin (TXA2) vazokonstriktör ve trombosit agregasyon uyarıcı etkilerine baskın hale geçişi de normal gebeliğin özelliklerindendir. Preeklampside bu vazodilatatör ve vazokonstriktör eicosanoid ürünler arasındaki fonksiyonel dengesizlik fizyopatolojide önemli olabilir. Preeklampside TXA2 biyosentezi artmış ve hastalığın şiddeti ile thromboxane B2 metabolitlerinin atılımı arasında korrelasyon gösterilmiştir (6) Spiral arterlerde normal şartlarda olması gerekli morfolojik değişiklik preeklampside decidual bölümde kalır, myometrial segmentlere ulaşamaz ve dilatasyon oluşamaz. Adrenerjik sinir ağı da mevcudiyetini sürdürür. Molar ve abdominal gebeliklerde de preeklampsi görülebilmesi uterin/fetal faktörlerin şart olma-dığını düşündürmektedir.
Preeklampside bloke edici antikorların yokluğu, hücresel yanıtın azalması, nötrofillerin aktivasyonu ve cytokinlerin katılımı gibi immünolojik faktörler de yer almaktadır. Muhtemelen yabancı paternal/ fetal antijen ile ilk karşılaşma immün reaksiyonu başlatmaktadır. İlk gebeliklerde daha sık preeklampsi görülmesi, partner değiştirildiğinde ya da bariyer kontraseptif kullanımını takip eden gebeliklerde insidansın artması da olayın bu yönüne dikkati çekmektedir (3-8.9.10). Genetik predispozisyonun da önemli katılımı bulunmaktadır (ıı) Fetal genotip ve maternal immün yanıt arasındaki dengenin bozulması da preeklampsiye yol açabilir. Çeşitli genetik çalışmalar resessif geçişdefektif gen olasılığını düşündürmektedir (ı1) Şiddetli preeklampsi -eklampsi familyal bir eğilim göstermektedir. Hastalık tek bir resessif gene ya da inkomplet penetransı olan dominant bir gene bağlanabilir, hatta penetrans fetal genotipe bağlı olabilir.
Maternal immünglobulin G düzeyleri preeklampsi de azalmıştır (13). Kompleman faktörleri C3-C4 komponentlerinin de azalmış olarak bulunması kompleman kullanılmasının arttığının bir göstergesi kabul edilebilir (13). Blokan antikorların bulunmayışı veya yetersiz üretimi preeklampsi gelişmesinden sorumlu tutulabilir (14) Anne ile fetus arasındaki histokompatibilitenin artmış olması da gerçekten önemli görülmektedir. Sitotrofoblastlarca ortaya koyulan histokompatibilite antijeni (HLA-G) muhtemelen plasentayı rejeksiyondan korumaktadır (15). Desidual hücresel immiin yanıt trofoblastik invazyonu sınırlayabilmektedir. Desiduada immün işlevi bulunan makrofajlar, T-hücreleri ve geniş granüler lenfositler gibi çeşitli hücreler bulunmaktadır. Özellikle birinci trimesterde sitolitik granüler lenfositler (killercells) preimmünizasyon olmadan bile hedeflere saldırabilmektedir (ı6). Böylece desidua temelde lenfoid bir doku olarak tanımlanabilir ve immün yeteneği de fetal yaşam için gereklidir.
Makrofajlar lenfosit proliferasyonu, interleukin-2 reseptörlerinin ortaya çıkışı ve bu cytokinin üretimini inhibe ederler. Allograftın rejeksiyonunda interleukin-2 önemli bir rol oynamaktadır. Normal gebe-likte interleukin-2 artışı bulunmakta ve bu killercell aktivitesi inhibisyonu ile ilişkili görülmektedir.
Bazı preeklampsieklampsi vakalarında otoimmün fenomen ilişkisi kurulabilmektedir (20,21,22). Otuzdördüncü gebelik haftasından önceki şiddetli preeklampsi vakalarının % 16'sında antifosfolipid antikorları anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Ancak fetal gelişme geriliği ile komplike gebeliklerde antikardiyolipin antikorlara göre fosfatidilgliserol, fosfatidilinositol ve fosfatidik asite karşı otoantikorlar anlamı olarak daha sık karşılaşılabildiği ve antifosfolipid antikorların yapımının tek bir otoantikora bağımlı görülemeyeceği, fetal gelişme geriliği ile koelasyon gösterip preeklampsi ile birlikte bulunmasının şart olmadığı da bildirilmiştir.
Preeklampside plasental yatağa özgü nötrofil aktivasyonu dikkat çekmektedir (18). Aktive olan nötrofiller vasküler hasara sebep olabilecek bazı maddeleri salabilirler. Nötrofil granülleri içeriğinde subendotelyal matriksi ve endotelyal hücre bütünlüğünü zedeleyebilecek elastaz ve proteazlar vardır. Ayrıca, membran lipid peroksidasyonuna, endotelyal hücre lizisine ve vasküler permeabilite artışına sebep olan toksik oksijen serbest radikallerde salınır (22). Preeklampside, belirgin hipovolemiye rağmen normal renin-angiotensin sisteminin stimüle olmayışı ve angiotensin H'ye artmış vasküler sensitivite ile vazodilatatör prostaglandinlerin yapımı ve/veya aktivitele rindeki yetersizliğe de sebep olarak endotelyal hücre hasarı mekanizması düşünülebilir.
Vasküler hasara, makrofajlar, T-lenfositler, aktive olan kompleman ve koagülasyon sistemi ile trombositlerin etkileşimi katkıda bulunmaktadır. Nötrofil aktivasyonu muhtemelen immünolojik mekanizmalar tarafından başlatılan olaylara ikincil bir yanıttır. Endotelyal fizyopatolojinin preeklampsideki önemi endotelyal fizyolojinin bu aşamada gözden geçirilmesini gerektirmektedir.
Endotelyal hücreler vasküler duvara kollagenler ve fibronektinin de içinde bulunduğu çeşitli glikosaminoglikanlarca bağlanmaktadır. Bu endotelyal tabaka kapiller transportu düzenler, plazma lipid içeriğini kontrol eder, hemostazda görev alır ve vasküler düz kas reaktivitesini yönetir. Çeşitli otokoidler ile otoregülasyon uygulanabilmektedir (20,21). İki önemli vazodilatasyon mediyatörü PGI2 ve endoteliumde-rived relaxing factor (EDRF)'dir (23.24,25.26). EDRF'nin Larginin ile beraber oluştuğu ve nitrik oksit (NO) olduğu bulunmuştur (27,28). Vazokonstriksiyonun başlamasında TXA2 ve prostaglandin H2 (PGH2) yer almakta. EDRF'yi inaktive edebilen endothelin ve superoksid anyon salınımı da anoksi sonucu başlayan kontraksiyonların nedeni olarak yorumlanmaktadır (29,30,31). Endotelyum pıhtı oluşmasının önlenmesinde de önemli işlev görmektedir. İntakt endotelyuma stimüle olmamış trombositler yapışmaz (32). Hasar sonucu subendotelyal tabakanın ortaya çıkması trombosit agregasyonuna ve TXA2 ile koagülasyonda aktif komponentlerin salınmasına neden olur. PGI2 üretim inhibisyonu, uyarılmamış trombositlerin adhezyonunu arttırmaz, ancak stimüle olduklarında görülen adhezyon, PGI2 bağımlıdır. Endotelyal hücrelerde trombositlerce salınan prostaglandin endoperoksidi PGI2'ye çevirebilir. Bu mekanizma özellikle endotelyal hücre/trombosit oranı > 1:1 olduğunda önem kazanmaktadır.
PGI2 sentezi dışında da başka mekanizmalar trombozu önlemekte etkili olmaktadır. Agrege olan trombositler vasodilatator olarak adenosin difosfat (ADP) ve adenosin trifosfat (ATP) salarlar. Endotel hücreleri çeşitli enzimler aracılığı ile ADP ve ATP'yi güçlü bir trombosit fonksiyon inhibitörü olan adenosin monofosfat ve adenosine metabolize ederler. Adenosin kan akımını düzenleyen ve vazodilatasyon yapabilen lokal bir hormon olarak görülmektedir (33). Böylece damar endotelinden PGI2 ve EDRF yapılarak trombosit adhezyonu inhibe edilebilmektedir. EDRF'nin bu işlevi PGI2 varlığında kolaylaşmaktadır. Normotensif gebeler ile karşılaştırıldığında preeklamptik vakaların umbilikal kord damarlarında endotelyal EDRF salınımı azalmış olarak bulunmuştur (34). Eğer EDRF temel vazodilatatör ve trombosit agregasyon inhibitörü ise uteroplasental dolaşımda prostasiklin sentezi uteroplasental perfiizyonun tehlikeye girdiği durumlarda bir kurtarıcı mekanizma olarak görülebilir. Sarrel ve ark. göre preeklampside saptanan hemoglobin artışı EDRF tarafından aracılık edilen vazodilatasyonu inhibe eder, vazokonstriksiyona sebep olur (34). Ancak preeklampside Hb artışı sekonder bir olay olup muhtemelen preeklamptik vazokonstriksiyonun primer nedeni değildir.
Endotelyum aynı zamanda temelde arteria ve vena uterinanın çok güçlü bir vazokonstriktörü olan endothelin gibi maddeleri de yapmaktadır (35).
Preeklamptik maternal endothelin plazma düzeyleri artmıştır ve hastalığın şiddeti ile plazma düzeyleri korrele bulunmuştur (6). Fakat hastalık gelişmeden önce bu olay tespit edilememektedir.
Yüksek endothelin düzeyleri, aşırı endotelyal hasarın bir göstergesi olabilir. Endothelin temelde yalnızca lokal olarak bulunduğu yerdeki düz kas üze-rine etki etmektedir. Preeklamptik serumun endothelin üretimini baskıladığı gösterilmiştir (38). Preek-lamptik serumun endopeptidaz aktivitesi içerdiği veya endotelyum üzerinde hücre yüzey endopeptidaz oluşumunu ve aktivitesini uyardığı speküle edilmektedir. Endotelyum, plazminojen aktivatörlerinin serbestleştirilmesiyle de fibrinolizde aktif rol almaktadır (33) Plazminojenin, plazmine çevrilerek fibrinoliz başlatılmasında doku tipi plazminojen aktivatörü (tPA) ile ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (uPA) görev alırlar. Böylece eriyemeyen fibrinin, eriyebilen yıkım ürünleri haline geçmesi mümkün olur. Plazminojen, lazmine aktive olmasında eksojen, ent-rensek ve eksrensek olaylar rol alabilir. Thrombin ve serum proteinleri tPA'nın endotel hücrelerinden salınmasını uyarabildikleri gibi endotel kaynaklı plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI)'nün daha fazla salınmasını uyararak sonuçta tPA aktivitesini düşürürler. Trombositlerin profibrinolitik (tPA ve uPA) ve antifibrinolitik (PAI) şeklinde katılımı, olayın tipine ve vasküler yatak tutulum miktarına bağlıdır (39). Endotelyum hücre disfonksiyonunun preeklampsi fizyopatolojisinde önemli bir yeri olduğunun bir başka kanıtı da preeklapside gözlenen morfolojik lezyonlardır. Arteria uterina, plasental yatak ultrastrüktür değişiklikleri ve glomerüler endotheliosis en çok bilinenleridir. Glomerüler endotheliosis başka hiçbir hipertansiyon tipinde görülmeyen preeklampsiye özgü bir renal lezyondur (39,4°). Preeklampsinin uterin damarları ve nonuterin dokulardaki mitokondriyal hasar ile ilişkisi gösterilmiş ve endotelyum hücre sitoplazması ile metokondrilerde belirgin şişme bildirilmiştir.
Hasara uğrayan damar endotel hücrelerinden çıkan antijenler bu hücreleri, önemli immünolojik hedefler haline getirir. Vakaların önemli bir bölümünde endotel hücrelerine karşı antikorlar gösterilmiştir (4). Preeklamptik serum in vitro olarak endotel hücresinde hasar oluşturmakta ve bir sitotoksik madde varlığını düşündürmektedir (43) Antepartum kan örneklerinde mitojenik aktivite artışı görülmüş ve mitojenik indekslerin daha preeklampsi gelişmeden artabileceği bulunmuştur (44,45). Mitojenik büyüme faktör aktivitesi artışı endotelyal hasarla da ilişkilidir.
Etyoloji bilinmiyor olsa da giderek ortaya koyulan bulgular preeklampside eicosanoid sistemin önemli katkısı olduğu hipotezini desteklemektedir (41). PGI2 ve TXA2 önde gelen eicosanoidlerdir. Normal gebelik fizyolojisine özgü vazoaktif ajanlara duyarsızlık preeklampsi gelişmesiyle yok olurken vazokonstriksiyon ortaya çıkar, angiotensin Il'ye pressor yanıt başlar.
Redman, preeklampsiyi trombosit disfonksiyonu tarafından yönetilen ve en azından kısmen antitrombosit ajanlar tarafından önlenebilen trofoblast bağımlı bir olay olarak yorumlamaktadır (49). Antiagregan PGI2 veya EDRF'nin yetersiz üretimi ya da ek-sikliğinde spiral arterlerin nonendoteliyaze yüzeylerinde trombosit aktivasyonu oluşması beklenebilir. Trombosit kaynaklı relatif PGI2 eksikliği ve TXA2 dominansı, selektif trombosit yıkımı, uteroplasental kan akımında azalma ve tromboz ile plasental infarktlar preeklampsideki kötü perinatal prognoza götürecektir. Temel patolojik sorun spiral arterlerdedir, ancak hipertansiyon ile renal fonksiyon değişiklikleri arasındaki ilişki de unutulmamalıdır. Intrarenal PGE2 ve PGI2 yapımında azalma ile efektif renal plazma akımında, glomerüler filtrasyon hızında, ürik asit klirensinde azalmalar sonucu proteinüri gelişme-si arasında ilişki kurulabilir (50). İntrarenal vazodilatatör prostaglandinlerdeki azalma, angiotensin Il'nin vasküler etkisinin karşılanamaması ile sodyum atılımının bozulmasına sebep olabilir. Sodyum atılamayınca damar tonüsü ve kan basıncı artışı görülür. PGI2/TXA2 dengesizliği preeklampsi kliniğinde bazı olayları açıklayabilmesine rağmen bu dengesizliğin temel patojenik mekanizma olduğu ispatlanamamışür(50). Üstelik PGl2'lik normal gebelikteki tek fizyo-lojik vazodilatatör olup olmadığı da bilinmemektedir. Yüksek doz prostaglandin sentetaz inhibitörü kullanan gebelerde preeklampsi insidansının arttığı gösterilememiştir. Angiotensin II'ye karşı artmış duyarlılığı bulunan normotansif gebelerde düşük doz aspirin tedavisi kullanıldığında bu duyarlılık ancak kısmen azaltabilmektedir (51). Koruyucu mekanizma olarak PGI2 yapımı özellikle iskemi ve hipoksi karşısında işlev görmektedir. Diğer başka otokoidlerin preeklampside vazokonstriksiyon ve normotensiflerde fizyolojik vazodilatasyon mediatörü olarak görev yapması olasıdır. PGI2 yerine EDRF'nin antihipertansif bir faktör olabileceği bazı hayvan deneylerinde gösterilmiştir. Hastalardan elde edilmiş umbilikal kordon damar endotelinden bradikinin ile başlatılabilen EDRF salınımında önemli azalma bu-lunduğu da bilinmektedir (54). Ancak EDFnin gebe-likte fizyolojik vazodilatasyonu hangi aşamaya dek ulaştırılabildiği bugün için karanlıktır. Trombosit aktivasyonu ve agregasyonunu takiben giderek artan miktarda TXA2 ve serotonin salınacaktır. Koagülasyon tetiğinin çekilmesiyle lokal trombin oluşumu trombosit aggregasyonuna katılarak trombus stabilizasyonu için oluşan fibrin formasyonu kotiledonlara kan akımını engelleyerek plasental enfarktlara yol açacaktır. Düşük doz aspirin tedavi mekanizması dayanağı işte burada bulunmaktadır.
Dolaşımdaki serotoninin ana kaynaklarından birisi de trombositlerdir. Serotonin endotelyum hücrelerine ulaştığında, bir kısmı monoamin oksidaz ve ketesol-Ometil transferaz ile parçalanmaktadır. Serotoninin damar düz kasına olacak olan etkisi daha çok burayı kaplayan endotel tabakasının durumuna bağlıdır. İntakt endotelyumda serotonin Sl-serotonerjik reseptör ilişkisi kurulur. PGI2 ve EDRF sentezi için bu işlem bir uyan işareti olmakta ve trombüs for-masyonuna karşı koruyucu mekanizma işlemeye başlamaktadır (53,52). Vasküler duvar bozukluğunda ise yanıt değişecektir. Serotonin, S2-serotonerjik reseptör ile etkileşecek ve kontraksiyona sebep olacaktır. Bu arada agregasyon işleminin artışı ile serotonin salınması arasında pozitif-feedbak çalışmaya başlayacaktır. S2-serotonerjik antagonistleri trom-bosit agregasyon etkisinin önlenmesinde kullanılmıştır (52). Preeklamptik vakaların plasenta ve kanlarında normotensiflere göre daha yüksek düzeylerde serotonin saptanmıştır (52). Böyle vakalardaki endotelyal ve plasental monoamin oksidaz eksikliği de serotonin inaktivasyonunu etkilemektedir (53) Yine de trombosit kaynaklı serotonin preeklampsi nedeni değildir.
Hastalığın geliştiği gebelerde kliniğin görülmesinden önce trombosit sayısı azalmaktadır (55,56). Trombosit sayısı bu vakalarda günlük değişkenlik göstermesine karşın 100xl09/L'den daha az bulunması da gerçekten enderdir. Preeklampside kanama zamanı uzayabilir ancak bu trombositopeninin şiddeti ile korele değildir, artmış tüketimine bağlı antitrombin-III aktivitesi azalmıştır (57). Trombinantitrombin III kompleks düzeyleri trombositopeni ve antitrombin-III aktivitesi ile korrelasyon göstermektedir. Protein C düzeylerindeki düşüklük de preeklampside bu bulgularla birlikte tromboembolizme olan eğilimin artmasına neden olmaktadır. Normatansif gebelikte fibrinoliz azalmıştır ve doğumu takibeden ilk saatin sonunda yine normale döner. tPA salınımının ölçülmesi ile bu olay gösterilmiştir (58). tPA aktivitesinin azalması preeklampside daha erken olur. PAI (plasminogen aktivatör inhibitor aktivitesi ve tPA arası dengesizlik uteroplasental damarlar ve renal mikrosirkülasyonda fibrin mevcudiyetinin devamına katkıda bulunur (58). Preeklamptiklerde azalmış fibrinolitik aktivite PAI-I ve PAI-2'nin artmış düzeylerine bağlanmaktadır. Normalde PAI-1 düzeyi.2Ö.nci haftadan itibaren artar. Bu artış preeklampside ise daha erken ve daha fazladır (56,58). Kötü fetal sonuçlanan gebelikler ile düşük doğum ağırlıklı bebek ve plasentaların bulunduğu gebeler ile PAI-2 düzeyleri korelasyon göstermektedir.
Endotel hasarının nedenine yeniden eğilmek gerekmektedir. Bu aşamada oksijen serbest radikal yapımı ve lipid peroksidasyon artışı ile immünolojik mekanizmalar ve endovaskiiler trofoblast/endotelyum hücre hasan arası bir bağlantı mümkün görülmektedir. Serbest radikal denildiğinde, en dış yörüngesinde bir veya daha fazla çiftleşmemiş elektron bulu-nuşu anlaşılmaktadır. Nötr olabileceği gibi pozitif ya da negatif yüklü olabilirler. Oldukça reaktif olup biyolojik ömürleri mikrosaniyelerle ölçülmektedir (59). Moleküler oksijen bir diradikal olup oksidizasyon yeteneği kısıtlıdır. Normal fizyolojik olaylar sırasında da serbest radikaller ortaya çıkabilmekte ancak iskemi, immun reaksiyon gibi durumlarda salınımlan artmaktadır.
Serbest radikaller aşırı üretildiklerinde veya korun-ma mekanizmaları bozulduğunda toksisiteleri artar. Uzamış iskemi ve immun yanıt esnasında nötrofil aktivasyonu olur. (61,62). Aktivasyon ile nötrofil oksijen tüketimi artmakta, süperoksit anyon ve hidrojen peroksit salgılanmaktadır (61). Nötrofiller ayrıca araşidonik asiti çeşitli hidroksile eicosanoidlere metabolize edebilmektedirler. Oksijen serbest radikallerin ortaya çıkışında önemli bir kaynak araşidonik asit metabolizması sırasındaki siklooksigenaz yoludur (63). Oksijen serbest radikallerin oluşumunda eksojen mekanizmalar olarak sigara, iyonize radyasyon ve aşırı oksijen konsantrasyonu gösterilmektedir (62). Oksijen tek elektrona indirgendiğinde oluşan süperoksit anyon PGI2/TXA2 dengesini TXA2 le-hine değiştirerek trombotik etkileri bulunmakta ve peroksitler endotel hasarına yol açabilmektedir, hatta plazma koagülasyon sistemi ile etkileştiklerinde trombojenik etkileri görülmektedir (59). Normal gebelik sırasında da serbest radikal aktivitesinde artış olur. Lipid peroksidasyon aktivitesi gebelik yaşına bağlı olup doğum sonrası düşer (59). Preek-lampside nötrofil, makrofaj ve T-hücre aktivasyonu ile oksijen serbest radikal artışı beklenmelidir. İmmünolojik sorun ve vasküler yatakta oluşan iskemik ortam gerekli şartlan oluşturmaktadır. Şiddetli preeklampsi kliniği henüz gelişmeden yüksek miktarda oksijen serbest radikaller gösterilmiş ve kan basıncı düzeyi ile korele olduğu saptanmıştır. Hücre membranında üretilen lipid peroksitler yüksek dansiteli hipoproteine taşınarak dolaşıma katılmakta ve yaygın endotelyal hasara neden olarak preeklampsiye yol açabilmektedir (66) PGI2 sentezi, trombosit agregasyonu ve pıhtılaşmaya olan etkileri ile EDRFnin süperoksit anyon ile inaktive edilebilirliği bu görüşü desteklemektedir (67).
Periferik vasküler tonusun düzenlenmesinde, perivasküler sinir kaynaklı calcitonin genilişkili peptid (CGRP) güçlü vazoaktif bir peptid olarak vazodilatasyondan sorumlu görülmektedir (68). İmmunoreaktif CGRP ölçümleri gebelikte artış ve doğum sonu önemli düşüşü göstermiş ancak perivasküler orijin yine de karanlık kalmıştır (69). CGRP plazma düzeyleri ile yapılan bir çalışmada hastalığın şiddeti ile korelasyon bulunamamıştır (69) Bir başka dikkat çeken madde vazokonstriktör özelliği ile endothelindir (70). Vasküler ve nonvasküler dokulara değişik etkileri vardır. Vazoaktif özellikleri ile hemodinaminin, kardiyovasküler, renal ve endokrin fonksiyonlann düzenlenmesinde önemli rol almaktadır.
Endotelin sentezi trombin, angiotensin II gibi kimyasal veya mekanik uyarılarla başlatılabilir (37). Endotelyumun ortadan kaldırılması vasküler düz kasın endothelinin vazokonstriktör etkisine olan duyarlılığını da arttırmaktadır. Plazma endothelin düzeyi normal gebelikte değişmez iken endothelin-1 düzeyinin preeklampsi, şiddetli preeklampsi ve HELLP sendromunda arttığı bulunmuştur.
Ancak endothelinin plazma düzeyinde artışın preeklampsi kliniği öncesi görülmeyişi endothelinin klinik bulguların sonucunda ortaya çıktığını düşündürmektedir.
Yukarıda özetlenen tüm bulgular ışığında immüno-lojik adaptasyon bozukluğu sonucunda gelişen bir olaylar zinciri preeklampsi etyolojisinin üzerindeki kaim perdeyi aralamaktadır. Trofablast invazyonun bozulması, spiral arterlerin gebelik öncesi durumun-da kalarak dilate olmayışına sebep olmakta, birçok damar fibrinoid materyal ile tıkanarak atherosis görülmektedir W. Desidua lenfoid dokusunda temel olmak üzere oksijen serbest radikallerin yapımı artmaktadır (20,61). Plasental yatakta nötrofil aktivasyonu orijinli elastaz yasküler hasara yol açmaktadır (75). Endotelyumun fizyolojisi etkilenerek süperoksit anyanlannda sayesinde EDRF hızla inaktive edilmektedir (67). Lipitperoksitler ve süperoksit anyonlar doğrudan düz kas kontraksiyonu yaparak vazokonstriksiyona sebep olabilirler (61,66). Oksijen serbest radikaller preeklampside plasma endothelin seviyelerinin artışını da sağlar W. Lipid peroksitler siklooksigenaz aktivasyonu ile endotel PGI2 sentetazı bozarlar (78). Böylece trombosit kaynaklı TXA2 üretimi vasküler PGI2 üretiminin önüne geçebilir. Bu otokoidler arası dengesizlik intervillöz boşlukta perfüzyon azalmasına yol açar. Antiagregasyon özellikli otokoid EDRF ve ayrıca PGI2 yetersiz üretimi trombosit aktivasyonunu sağlayabilir. Trombosit orijinli serotonin preeklampsideki trombosit agregasyonu sonunda plazmada artış gösterir (53). Hafif preeklampside halen spiral arterlerde intakt endotel varlığında serotonin S-serotonerjik reseptörlerle ilişkiye girer, bir miktar PGI ve EDRF salınımı sağlanabilir (50). Lokal PGI2 uteroplasental angiotensin-II salınmasını uyararak perfüzyon basıncını arttırır. Bu şekilde dengelenmiş bir durumda fetüsün ihtiyaçları annenin kan basıncı artışı ile karşılanmaya çalışılır. Bu yüzden nonproteinürik hafif preeklampside perinatal mortalite, morbidite artış göstermez.
Şiddetli vakalarda uteroplasental duvar trombosit agregasyonu ve serotonin artışına yeterli PGI2 ve EDRF salınımı ile yanıtını veremez. Endotelyumda ciddi hasar mevcuttur, Sl-serotonerjik reseptörler bulunmamaktadır. Serotonin ister istemez S2-serotonerjik reseptörler ile ilişki kurar. Progressif vazokonstriksiyon ile trombosit agregasyonu giderek artar ve artık lokal trombin yapılmaktadır. Koagülasyon mekanizması çalışmaya başlamıştır.
Sonuç
Böylesi bir mantık dizini kurulsa da preeklampsiyi bir multiorgan hastalığı olarak görerek endotel disfonksiyonunu etyoloji ve patogenezde gelişen bir sonuç olarak kabul etmek gerekir. Ayrıca daha uzun vadeli ve ileri araştırmalar yapılarak tüm anlatılanların ne kadarının gerçekten preeklampsi etyolojisinde rol aldığını ortaya koymak gerekmektedir.
 
Kaynaklar
1. MacGillivray I: Pleeclampsia: the hypertensive disease of pregnancy. Phidalphia, WB Saunders, 1983.
2. Zuspan Frederick P: Neonatal-Perinatal Medicine: Diseases of the fetus and infant. Chapter 11. St Louis: Mosmy, 1992.
3. Stirrat GM: The immunology of hypertension in pregnancy. In: Sharp F, Symonds EM. eds. Hypertension in Pregnancy. Itha ca, NY: Perinatology PRess, 249,1987.
4. Robertson WB, Khong TY: Pathology of the uteroplacental bed. In: Shapp F, Seymonds EM. eds. Hypertension in Pregnancy. Ithaca, NY: Perinatology Press, 101, 1987.
5. Den Ouden M, Cohen-Ovcrbeck TE, Wladiiniroff JW: Ute rine and fetal umbilical artery flow velocity waveforms in normal first trimester pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 97:716-719, 1990.
6. Fitzgerald DJ, Rocki W, Murray M, Mayo G: Thromboxane A2 synthesis in pregnancy-induced hypertension. Lancet 335:751-754, 1990.
7. Rote NS: The immune response. In: Scott JR, Rote NS, eds. Immunology of obstetrics and gynecology. Norwalt, CT: Apple- ton-Ceniury-Crofts, 27k, 1985.
8. Feeney JG, Scott JS: Preeclampsia and changed paternity. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 11:35, 1980.
9. Klonoff-Cohen HS, Sawitz DA, Cefalo RJ: An epidemiolog ic study of contraception and preeclampsia. JAMA 262:3143, 1989.
10. Cooper DW: Immunological relationships between mother and conceptus in man. In: Heam JP. eds. Immunological aspects of reproduction and fertility control. Lancaseter, UK: MTP PRess, 33,1980.
11. Arngrimsson R, Bjornsson S, Geirsson RT: Genetic and fa milial predisposition to eclampsia and preeclampsia in a defined population. Br J Obstet Gynaecol 97:762-769, 1990.
12. Johnson N, Moodley J, Hammond MG: HLA Status of the fetus bom to African women with eclampsia. Clin Exp Hypertens Pregnancy 89:311-321,1990.
13. Pcttruchio O: Aetiology of preeclampsia. In: Studd J. ed. Progress in obstetrics and gynaecology. Vol. 1. Edinburgh: Long man Group, 51,1981.
14. Radman CWG: The fetal allograft. Fetal Medicine Review 2:21,1990.
15. Kovatz S, Main EK, Librach C: A class I antigen, HLA-G, expressed in human trophoblasts. Science 248:220,1990.
16. Clark DA: Decidua-placenta immunologic interactions. In: Chaouat G, ed. The immunology of the fetus. Boca Raton, FL: CRC, 161,1990.
17. Fowier R: Presence of elevated serum interleukin-2 levels in pregnant women. N Engl J Med 322:270, 1990.
18. Greer IA, Butterworth B, Liston WA: Neutrophil activation in PIH: localisation to the placental bed. Proceedings VII World Congress of Hypertension in Pregnancy, Perugia, Italy, p. 276, 1990.
19. Harlan JD: Neutrophil mediated vascular injury. Acta Med Scand 715:123, 1987.
20. Greer IA, Haddad NG, Dawes J: Neutrophil activation in pregnancy induced hypertension. Br J Obstet Gynaecol 96:978, 1989.
21. El-Roeiy A, Myers SA, Gleichcr N: The relationship be tween autoantibodies and intrauterine growth retardation in hy pertensive ........
22. Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S: Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relax ing factor. Nature 327, 524,1987.
23. Vanhoutte PM: Endothelium and control of vascular func tion. Mypertension 13:658, 1989.
24. Vanhouette PM, Luscher TF: Peripheral mechanisms in car diovascular regulation: transmitters, receptors and the endotheli um, In: Zanchetti A, Tarazi RC, eds. Handbook of hypertension. Vol. 8, New York: Elsevier, 96, 1986.
25. Brenner BM, Troy JL, Ballerman MJ: Endothelium- dependent vascular responses, mediators and mechanisms. J Clin Invest 84:1373, 1989.
26. Moncada S, Gryglewski R, Bunting S: An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to an unsta ble substance that inhibits platelet aggregation. Nature 263:663, 1976.
27. Furchgott RF, Zawadzki JV: The obligatory role of endo thelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetyl choline. Nature 299:373, 1980
 28. Ignarro LJ: Biological actions and properties of endothelium derived ni-ric oxide formed and released from artery and vein. Circ Res 65:1, 1989.
29. Luscher TF: The endothelium, target and promotor of hyper tension? Hypertension 15:482,1990.
3 0. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S: A novel potent vasoconstrictor peptid produced by vascular endothelial cells. Na ture 332:411, 1988.
31. Katusic ZS, Vanhoutte PM: Superoxide anion in an endo thelium-derived contracting factor. Heart Circ Phsiol 26:H33, 1989.
32. Jaffa EA: Endothelial cells. In: Gallin JI, Goldstein IM, Syn- derman R, eds. Inflammation: basic principles and clinical corre lates. New York: Raven, 559, 1988.
33. Pinto A, Sorrcntino R, Sorrcntino P, Biondi A: Endothe- lial-derived relaxing factor released by endothelial cells of human umbilical vessels and its impairment in pregnancy-induced hypertension. Am JObstet Gynecol 164:507-513, 1991.
34. Sarrel PM, Lindsay DC, Collins Hypothesis P: Inhibition of endothelium derived relaxing factor by haemoglobin in the pathogenesis of preeclampsia. Lancet 336:1030-33, 1990.
35. Fried G, Samuelson U: Endothelin and neuropeptid Y are vasconstrictors in human uterine vessels. Am J Obstet Gynecol 164:1330-36, 1991.
36. Ahokas RA, Mercer BM, Sibai BM: Enhanced endotheli- um-derived relaxing factor activity in pregnant spontaneously hy pertensive rats. Am J Obstet Gynecol 164(Suppl):242, 1991.
37. Ware D, Dudley DJ, Mitchell MD: Preliminary evidence for homeostatic mechanisms regulating endothelin production in pre eclampsia. Lancet 337:943-45,1991.
38. Jorgensen M, Philips M: Plasminogen activator inhibitor-1 is the primary inhibitor of tissue type plasminogen activator in pregnancy plasma. Thromb Haemost 58:872 ,1987.
39. Shanklin DR, Sibai BM: Ultrastructural aspects of pree clampsia: I. Placental bed and uterine boundary vessels. Am J Ob stet Gynecol 161:735, 1989.
40. Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ: Preeclampsia: an endo thelial cell disorder. Am J Obstet Gynecol 161:1200, 1989.
41. Shanklin DR, Sibai BM: Ultrastructural aspects of pree clampsia: il. Mitochondrial changes. Am J Obstet Gynecol 163:943-953, 1990.
42. Rappaport VJ, Hirata G, Kim Yap H: Antivascular endo thelial cell antibodies in severe preeclampsia. Am J Obstet Gyne col 192:138, 1990.
43. Rodgers GM, Taylor RN, Roberts JM: Preeclampsia is as sociated with a serum factor cytotoxic to human endothelial cells. Am J Obstet Gynecol 159:908, 1988.
44. Musci TJ, Roberts JM, Rodgers GM: Mitogenic activity is increased in the sera of preeclamptic women before delivery. Am J Obstet Gynecol 159:1446,1988.
45. Taylor RN, Heilbron DC, Roberts JM: Griiwth factor activ ity in the blood of women in whom preeclampsia develops is ele vated from early pregnaney. Am J Obstet Gynecol 163:1839, 1990.
46. Walsh SW: Preeclampsia: an imbalance in placental prostac yclin and thromboxane production. Am J Obstet Gynecol 152:335,1985.
47. Friedman SA: Preeclampsia: an imbalance in placental pros tacyclin and thromboxane production. Am J Obstet Gynecol 161:1605,1989.
48. Gant NF, Daley GI, Chand S: A study of angiotensin-!! pressor response throughout primigravid pregnancy. J Clin Invest 52:2682, 1973.
49. Redman CWG: Platelets and the beginning of preeclampsia. N Engl J Med 323:478-480, 1991.
50. Ferris TF: Prostanoids in normal and hypertensive pregnan cy. In: Rubin PC, ed. Handbook of hypertension: hypertension in pregnancy. Vol 10. New York: Elsevier, 102, 1988.
51. Spitz B, Magness RR, Cox SM: Low dose aspirin: I. Effect on angiotensin II pressor responses and blood prostaglandin con- centrationsi n pregnant women sensitive to angiotensin II. Am J Obstet Gynecol 159:1035,1988. 52. Vanhoutte PM: Serotonergic antagonists and vascular dis ease. Cardiovascular Drugs and Therapy 4:7, 1990.
53. Weiner CP: The role of serotonin in the preeclampsia- eclampsia syndrome. Cardiovascular Drugs and Therapy 4:37, 1990.
54. Boer de K, Cate ten JW, Sturk A: Enhanced thrombin gen eration in normal and hypertensive pregnancy. Am J Obstet Gynecol 160:95, 1989.
55. Condie RG, Ogston D: Sequential studies on components of the homeostatic mechanism in pregnancy with particular refer ence to the development of preeclampsia.
56. Hathaway NE, Bonnar J: Hemostatic disorders of the preg nant woman and the newborn infant New York, Elsevier, 1, 1987.
57. Ballegeer V, Spitdz B, Kieckens L: Predictive value of in creased plasma levels of fibronectin in gestational hypertension. Am J Obstet Gynecol 161:432, 1989.
58. Boer de K, Leca-der I, Cate ten JW: Placental-type plasmi nogen activator inhibitor in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 158:518, 1988.
59. Fehar J, Csomos G, Vreckei A: The chemistry of free radi cal reactions. In: Free radical reactions in medicine. Berlin: Springer-Verlag 2, 1987.
60. Klebanoff SJ: Phagocytic cells: products of oxygen metabo lism. In: Gallin JI, Goldstein JM, eds. Inflammation: basic princi ples and clinical correlates. New York: Raven 391,1988.
61. Kloner RA, Pryzklenk K, Whittaker P: Deleterious effects of oxygen-radicals in ischemia/reperfusion, resolved and unre solved issues. Circulation 80:1115, 1989.
62. Frank L, Massaro D: Oxygen toxicity. Am J Med 59:117, 1980.
63. Uotila J, Tuimala R, Pykko K: Erythrocyte glutathione proxidase activity in hypertensive complications of pregnancy. Gynecol Obstet Invest 29:259,1990.
64. Erskine KJ, iversen SKA, Davies R: An altered ratio of 18:2 (9,11) to 18:2 (9,12) linoleic acid in plasma phospholipids as as possible predictor of preeclampsia. Lancet 1:554,1985.
65. Sane AS, Chokski SA, Alishra VV: Serum lipoperoxide lev els in PIH. Panminerva Med 31:119, 1989.
66. Maseki M, Nishigaki I, Hagihara M: Lipid peroxide levels and lipid content of serum lipoprotein fractions of pregnanct sub jects with or without preeclampsia. Clin Chim acta 115:155, 1981.
67. Gryglewski RJ, Palmer RMJ: Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing fac tor. Nature 320:454,1986.
68. Struthers AD, Brown MJ, et al: Human calcitonin genera- lated peptide: a potent endogeneous vasodilator in man. Clin Sci 70:389, 1986.
69. Stevenson JC, Macdonald DWR, Warren RC: Increased concentration of circulating calcitonin generalated peptide during normal human pregnancy. Br Med J 293:1329, 1986.
70. Dckker CA, Kraayenbrink AA, Kamp van GJ, Gein van HP: Endothelial vasoactive mediators in preeclampsia. Am J Ob stet Gynecol 164:(suppl):276,1991.
71. Miller WC, Redfield MM, Burnett JC: Integrated cardiac, renal and endocrine actions of endothelin. J Clin Invest 83:317, 1989.
72. Kamai K, Sudo N, Ishibashi M: Plasma endothelin-1 levels in patients with PIH. New Engl J Med 323:1486, 1990.
73. Nova A, Sibai BM, Barton JR: Maternal plasma level of en dothelin is increased in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 165:726, 1991.
74. Dvkker GA, Kraayenbrink AA, Zeeman GG, Kamp van GJ: Increased plasma levels of the novel vasoconstrictor peptide endothelin in severe preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 40:215, 1991. 75. Greer IA, Leask R: Hodson BA, Dawers JR: Endothelin, elastase, and endothelial dysfunction in preeclampsia. Lancet 337:228,1991.
76. Dckker GA, Herman P van Geijin: Hypertensive disease in pregnancy. Curr Opinion in Obstet Gynecol 4(l):10, 1992.
77. Hubel CA, Roberts JM, Taylor RN: Lipid peroxidation in pregnancy: new perspectives on preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 161:1025, 1989.
78. Higgs GA, Vane JR: Inhibition of cyclooxygenase and li- pogynase. Br Med Bull 39:265,1983.