Diabetes mellitus perinatal morbidite ve mortalite

 

Diabetik gebeliklerin en iyi bilinen özelliklerinden biri perinatal morbidite ve mortalitenin normal gebeliklere oranla daha yüksek olmasıdır. Günümüzden 60-70 yıl kadar önce % 60'lara kadar çıkan perinatal mortalite, bugün oldukça düşük seviyelere çekilmiştir. Bazı gelişmiş ülkelerde ise sağlıklı gebelerdeki perinatal mortalite oranlarına yaklaşılmıştır. Bu başarının en önemli nedeni, hastalığın tedavisinde insülin kullanılmaya başlanmasıdır. Nitekim, gebelikte ölçülen maternal ortalama glukoz seviyesi ile perinatal mortalite hızlan arasında direkt ilişki olduğu, yapılan araştırmalar ile ortaya konulmuştur (1,2). 

Anahtar Kelimeler

-

Giriş

Maternal kan şekerinin regülasyonu dışında, perinatal prognoz üzerinde etkili olan bir diğer faktör ise, hastalığın ne zaman başladığı, ne kadar süreden beri var olduğu ve mevcut olan vasküler patolojilerin şiddetidir. Diğer taraftan, gebelik sırasında ortaya çıkan maternal komplikasyonlar da fetal prognozu direkt olarak etkilemektedir (3).
Diabetin daha iyi kontrol altına alınması sonucunda, bir çok mortalite ve morbidite sebebinin görülme sıklığı çok aşağı seviyelere çekilmesine rağmen konjenital malformasyon hızı genellikle değişmeden kalmıştır (4,5). Ancak, bazı araştırıcılar perikonsepsiyonel dönemde insülin tedavisi ile konjenital malformasyon oranlarını da azaltmayı başarmışlardır (6,7).
Konjenital malformasyonlu bebekler çıkartıldıktan sonra elde edilen irorbidite ve mortalite oranları ise diabetik olmayan gebe toplumdaki oranlara yaklaşmıştır.
Gestasyonel diabette ise, prognoz, insüline bağlı diabete göre daha iyidir. Çeşitli yayınlarda, perinatal morbidite ve mortalitenin normal gebelere nazaran bir miktar arttığı bildirilmiştir. Antenatal takibin yeterli olarak yapıldığı merkezlerde ise bu ranlar normal toplum oranlarından farksız bulunmuştur (8,11).

PERINATAL MORBİDİTE

Makrozomi
İri fetüs mevcudiyeti, vasküler etkilenmenin henüz başlamadığı diabetik annelerde sık karşılaşılan bir durumdur. Diabetik anne çocuklarının tamamında, doğum ağırlıkları dikkate alınmaksızın, kendi genetik potansiyellerini aşan bir ağırlık artışı vardır. Langer ve ark 75363 gebede yaptıkları çalışmada makrosomi sıklığını, diabetlilerde % 26, diabeti olmayanlarda % 8 olarak bulmuşlardır (12). Ancak, özellikle anjiopatik komplikasyonlann ön planda olduğu diabetiklerde, fetal gelişme geriliği söz konusu olmaktadır (13).
Makrozsomik bebek sının olarak, genellikle 4000 g veya 90 persentil kabul edilmektedir. Diabetli kadınlrınn % 32.8'inin 4000 g'ın üzerinde bebek doğurduğu saptanmıştır (14). Makrozomi, somatik büyüme ve vücut yağ dokusund.a artış ile karakterizedir. Bu fetüslerde doğum ağırlığı, nondiabetik annelerden doğan bebeklere göre 500-600 g daha fazladır ve fetal boy % 12 daha uzundur (15)
Diabetik gebeliklerde makrozomik bebek sıklığı diabetin tipine göre değişmektedir. Gabbe ve ark'nın çalışmasında, White-Class A diabette % 20 oranında, insüline bağlı diabetik hastalarda % 25 oranında makrozomiye rastlanmıştır (16). Gestasyonel diabetlilerde ise, önceden tanısı konmuş açık diabeti olanlara yakın oranda makrozomik bebek bildirilmiştir (17). Fetal büyümeyi etkileyen faktörlerin başında plasental nedenler ve fetal hormonal faktörler gelmektedir. Plasental yüzey alanı diabetiklerde artmıştır. Bu durum, gerekli besin ve oksijenin alınmasını kolaylaştıncı bir adaptasyon olarak değerlendirilmektedir. İlk yayınlanan makalelerde düşünülenin aksine, plasentadan salgılanan prolaktin, human plasental laktojen ve human korionik gonadotropin, fetal dolaşımda çok az bulunur ve fetal büyümeye önemli katkıda bulunmaz.
Hormonal faktörler içinde fetal insulin, fetal büyümede en çok etkisi olan hormondur. Bu hormon, lipogenez, glikogenez ve protein sentezini artırarak anabolik etkide bulunur. İnsülinin aynı zamanda somatomedin'i (insulin-like growth factor) stimüle ettiği öne sürülmüştür. Somatomedinler; barsak, böbrek, karaciğer, beyin, kalp gibi fetal organlardan salgılanırlar ve insülin etkisine benzer şekilde, glukoz transportu, amino asit transportu ve protein sentezinde rol oynarlar. Ancak, diabetik annelerin makrozomik çocuklarında yapılan bir çalışmada somatomedinlerde artış tesbit edilememiştir (18).
Fetal kan ve amniotik sıvıdaki C-peptid seviyeleri, diabetli ve gestasyonel diabetli annelerin gebeliklerinde artmıştır. Bu seviyeler doğum ağırlıkları ile korelasyon gösterir. Bu nedenle, bazı araştırıcılar, insülin ve C-peptidin amniotik sıvı seviyelerinin, diabetojenik fetopati açısından, annenin kan şekeri ve glikolize hemoglobin seviyelerine göre daha hassas göstergeler olduğunu ileri sürmüşlerdir (19).

Doğum Travması

Doğum travması, neonatal morbiditeyi arttıran nedenler içinde en önemlisidir. Makrozomik bir fetüs, anne ve fetüs için artmış morbidite ve mortalite demektir. Başpelvis uyumsuzluğu, omuz distosisi, eylemin ilerlememesi, fetal distress, fetal kranial hemoraji, intraabdominal hemoraji, fasial paralizi, humerus-klavikula kırıkları ve brakial pleksus yaralanması makrozomik fetüslerde beklenen doğum komplikasyonlandır. Diabetik makrozomilerde, fetüsün başı gövdesine nazaran daha küçük olduğundan, omuz distosisi ile her gebelikte karşılaşılabilir. Omuz distosisi görülme sıklığı, 4000-4499 g arasındaki bebekler için % 23, 4500 g üstündekiler için % 50'dir (20). Brakial pleksus zedelenmeleri C5-C7 seviyesinde (Erb paralizisi), veya C7-C8 seviyesinde olabilir (Klumpke paralizisi). Erb paralizisi daha hafif seyreder. Klumpke paralizisinde ise lezyonlar genellikle kalıcıdır. Daha ciddi brakial pleksus zedelenmelerinde diafragmatik paralizi veya Horner sendromu görülebilir.

Respiratuar Distress Sendromu (RDS)

RDS, diabetik annelerin bebeklerinde diabetik olmayanlara nisbetle 6 kat daha fazla görülür (21). Risk özellikle 38 haftanın altındaki gebeliklerde söz konusudur. Sebebi; fetal akciğer matürasyonunun diabetik anne bebeklerinde tamamlanamamış olmasıdır. Alveol yüzey gerilimini azaltarak akciğer ekspansiyonunu sağlayan surfaktan maddesi yetersiz seviyededir. Fetal akciğer matürasyonunu geciktiren nedenin, fetal endojen insülin olduğu ileri sürülmüştür (22). Surfaktan, tip II alveoler hücrelerden salgılanır, protein ve fosfolipid komponentlerinden oluşmuştur. Yetersiz miktarda olması, pulmoner atelektazi, dispne, takipne, siyanoz, interkostal çekilmeler, burun kanatlarının solunuma katılması, akciğer grafisinde retikülogranüler görüntülere neden olur. Solunum problemleri doğumdan hemen sonra başlar.
White-Class A,B,C diabetik anne bebeklerinde akc-ğer matürasyonunun gecikmesi ve lesitin-sfingomyelin (L/S) oranlarının 2'nin üstünde olmasına rağmen RDS gözlenmesi söz konusudur. Class D,E ve F de ise akciğer matürasyonu hızlanmıştır.
Bir diğer fosfolipid, Phosphatidylglycerol (PG)'dür. Diabetli annede, amniotik sıvıda PG tesbit edildiğinde RDS'ye hiç rastlanmazken, PG yokluğunda % 16.7 oranında rastlanmıştır (23). Fetal RDS sendromunun önlenmesi açısından PG'nin L/S oranından daha güvenilir bir test olduğu belirtilmektedir (24).
RDS'nin bir diğer nedeni ise, ani intrauterin ölümlerin önüne geçilmesi için erken doğum yaptırılmasıdır. Bu durum, % 20-30 oranında RDS gözlenmesi ile sonuçlanmıştır (21). Modern obstetrik yaklaşımda maternal kan şekeri seviyesinin daha iyi kontrol edilebilmesi, ultrasonografi ile gebelik haftasının daha iyi saptanması, ultrasonografi ve antepartum fetal kalp hızı monitörizasyonu ile fetüsün iyilik halinin değerlendirilebilmesi diabetik gebelerin daha ileri gebelik haftalarına ulaşmalarına olanak sağlamıştır. Bu nedenle, son yıllarda RDS sıklığında hızlı bir azalma gözlenmektedir (2,25). Diğer taraftan, neonatal bakım imkanlarının iyileşmesi de sonuçlara olumlu katkıda bulunmaktadır.
Diabetin, iyi kontrol edildiğinde, fetal akciğer matürasyonu üzerinde olumsuz etkide bulunmadığı gösterilmiştir. Diabetik gebelerde L/S oranının matür hale geldiği veya PG'nin amniotik sıvıda tesbit edilebildiği gebelik haftasının normal gebelerinki ile uyum gösterdiği bildirilmiştir (26,27). Mimouni ve ark. çeşitli faktörleri incelemişler ve diabetin RDS riskini arttırmadığı sonucuna varmışlardır (28). Amniotik sıvı L/S oranlan gebelik haftalarına göre karşılaştırıldığında, kontrol gruplarından farklı değildir. Bu nedenle, diabetik gebelerde matür L/S oranlan (2 ve üstündeki değerler), normal gebeliklerdeki kadar güvenilirdir (29).
Bir diğer çalışmada, diabetik gebelerde, matür L/S oranında neonatal RDS görülme sıklığı % 1.6 iken, immatür L/S oranında % 28.6 bulunmuştur. Bu oranlar non-diabetik kontrol grubu ile aynıdır (23). Gebeliğin 37. haftasından sonra, yani termde, gerçekleşen doğumlarda, RDS diabetik anne bebeklerinde % 0, non-diabetik anne bebeklerinde % 0.6 oranında bulunmuştur. Bu nedenle, bazı yazarlar, term gebeliklerde gebelik yaşından emin olunduğunda, amniotik sıvı alınarak matürite tayini yapılmasına gerek olmadığını ileri sürmektedirler (23).

Preterm eylem

Diabetik gebelerde, preterm eylem varlığında kortikosteroidlerin fetal akciğer matürasyonunu hızlandırmak için kullanılmaları hiperglisemi ve ketoasidoza neden olabilmektedir. Aynı şekilde beta mimetiklerin hiperglisemik etkileri söz konusudur. Bu nedenle, pretem eylemde magnezyum sülfat veya kalsiyum kanal blokörlerinin kullanılmalan daha uygundur.

Hipoglisemi

Neonatal hipoglisemi, insüline bağlı diabetlilerin bebeklerinde % 25-40, gestasyonel diabetlilerin bebeklerinde % 10-30 oranında ortaya çıkmaktadır. Makrozomi hipoglisemi için diğer bir risk faktörüdür. Yapılan bir çalışmada hipoglisemi, makrozomik bebeklerin % 47'sinde, makrozomik olmayan bebeklerin % 2 l'inde görülmüştür (30).
Hipoglisemi, doğumdan 60-120 dakika sonra oluşmaktadır. Hipoglisemi sının, plazmada, term bebekte % 35 mg, preternf bebekte % 25 mg dır. Hipoglisemi geçici olup genellikle bir kaç saat sürer. Ancak bazen 2-3 güne kadar uzayabilir. Hipoglisemiye neden olan diğer faktörler; kan glukagon seviyelerinin azlığı ve nisbi katekolamin eksikliğidir. Neonatal dönemdeki hipogliseminin ortaya çıkmasında etkili olan klinik faktörler: gebelik sırasında annede glikoz seviyelerinin ne derecede kontrol edilebildiği ve doğum sırasındaki maternal glukoz düzeyidir.
Bebeğin doğumdan sonraki ilk beslenmesinden önce ve beslenme sonrası 1. ve 3. saatlerde kan şekeri düzeyleri takip edilmelidir. Hipoglisemik bebeklerde takipne, apne, terleme, ellerde titreme, konvülsiyonlar görülebilir. Bu bebeklere derhal 200 mg/kg dekstroz i.v. yoldan 2-4 dakika içinde verilmeli ve 6 mg/kg/dak'dan idame dozuna geçilmelidir. Plazma kan şekerinin % 45 mg'ın üstünde stabilize olması halinde infüzyon yavaşlatılıp oral beslenmeye geçilmesi uygundur. Bebeklerde hipogliseminin neden olduğu herhangi bir kalıcı nöroloji veya fiziksel sekel olmadığı gösterilmiştir (31).

Hipokalsemi ve Hipomagnezemi

Doğumdan sonraki ilk üç gün içinde diabetli annelerin bebeklerinde % 25-50 oranında, gestasyonel diabetli annelerin bebeklerinde % 5-10 oranında hipokalsemi ortaya çıkmaktadır (30,32). Normal bir gebelikte kalsiyum anneden fetüse taşınmakta ve fetüsteki düzeyi daha yüksek olmaktadır. Doğumdan sonra maternal-fetal transferin ortadan kalkması ile fetal serum Ca düzeyi hızla azalmakta buna karşılık PTH düzeyi hızla yükselerek Ca seviyesini sabit tutmaktadır. Diabetik gebelerin bebeklerinde ise parathormon düzeyi başlangıçta düşük olup ancak 48-72 saat süre sonunda yükselmektedir. Bu nedenle ilk günler içinde hipokalsemi ile karşılaşılmaktadır. Bu durumun nedeni bilinmemektedir.
Klasik hipokalsemi bulgulanna yenidoğanda nadiren rastlanmaktadır. Genellikle asemptomatik bebeklerde tedavi için anne sütü yeterli olmaktadır. Semptomatik bebeklerde 10-20 mg kalsiyum 5-10 dakika içinde i.v. olarak verilmeli ve tedaviye 50-100 mg/ kg dozunda devam edilmelidir. Diabetik gebenin idrarla çok miktarda magnezyum kaybetmesi sonucu ortaya çıkan maternal hipomagnezemi fetal hipo-magnezemi ile sonuçlanmaktadır. Diğer taraftan, yenidoğanda görülen hipomagnezemi, paratiroid bezinin fonksiyonunu bozarak hipokalsemiye de neden olabilmektedir. Neonatal dönemdeki hipokalsemi ve hipomagnezeminin bebekte kalıcı hiçbir komplikas-yonuna rastlanmamıştır.

Hiperbilirubinemi ve Polisitemi

Hipoksemi sonucunda kordon kanında artan eritropoetin, neonatal polisitemiye ve sonuçta hiperbilirubinemiye neden olmaktadır (33). Hiperbilirubineminin, diabetli gebelerin bebeklerinde % 24-33 insidansında görüldüğü bildirilmiştir (34). Bebeklerde bilirubin klirensinde yavaşlama mevcuttur (35). Hiperbilirubinemi, doğum ağırlığı/boy oranı artmış olanlarda daha belirgindir (36). Fototerapi ve exchange transfüzyon, hiperbilurubinemide başvurulması gereken tedavilerdir.
Hematokrit, % 20-40 olguda % 65'in üzerindedir, titreme, konvülsiyon, takipne, oligüri ve priapizm gibi hipervizkozite semptomları vardır(37). Exchange transfüzyon ile semptomlarda gerileme gözlenir.

Renal Ven Trombozu

Renal ven trombozuna, polistemi ve hipervizkozite sonucunda kanın koyulaşmasının neden olduğu öne sürülmektedir. Diabetlilerde hiperaktif durumdaki pıhtılaşma mekanizmalarının tromboza neden olduğu son zamanlarda yapılan bazı çalışmalarda da belirtilmiştir. Hematüri ve karında kitle mevcuttur. Sıvı ve elektrolit tedavisi, polisteminin düzeltilmesi temel prensiplerdir. Heparinizasyonun tedavideki yeri tartışmalıdır.

Nörolojik Gelişme

Rizzo ve ark'nın çalışmasında, çocukların 2 yaşındaki mental gelişme skorları, 3. trimestrdeki beta-hidroksibütirat seviyeleri ile ters orantılı bulunmuştur. Bu nedenle, maternal diabetin, bebeğin davranışsal ve entellektüel gelişimini etkileyebileceği sonucuna varılmıştır. Bu çalışmada ortaya çıkan gestasyonel ketonemi düşük IQ ilişkisi, gebelik sırasında ketoasidozdan kesinlikle kaçınmayı gerektirmektedir (38). Diabetik gebeliklerde modern yaklaşım, nörolojik problemleri önemli ölçüde azaltmıştır. Beş yaşına kadar takip edilen diabetik anne çocuklarında kontrol grubu ile arada bir fark bulunmadığı bildirilmiştir (39).

Fiziksel Gelişme

Diabetik anne bebeklerinin antropometrik geişmelerinin prospektif olarak takip edildiği bir çalışmada, 6 yaşında relatif obezitesi olan çocuklar, doğumlarında diabetik makrozomisi olan çocuklar ile korelasyon göstermiştir (40). Antenatal diabet kontrolünün uygun yapıldığı gruplarda ise, sonraki yıllarda boy ve vücut ağırlığı gelişimi kontrol gruplarına göre fark göstermemektedir (39). Konjenital anomaliler Diabetik kadınların çocuklarında konjenital anomalilerin arttığı ilk kez 1964'de ortaya konmuştur. Kontrol grubunda % 2.1 olan malformasyon hızı, diabetli anne çocuklarında % 6.4 olarak bulunmutur (41).
Konjenital malformasyon tanımına, doğumdan itibaren ilk 10 gün içinde, fizik muayenede tesbit edilen veya radyolojik çalışmalar ile ortaya konan yapısal anormallikler girmektedir ve bu tanım tüm dünyada en sık kullanılan standart kriter olarak kabul edilmektedir. Bir başka çalışmada, anomali oranlan diabetli anne bebekleri için % 8.1, kontrol grubu için % 3.8 olarak bulunmuştur (42). Day ve Insley'in çalışmasında diabetlilerde % 12, kontrol grubunda % 6 oranında konjenital malformasyona rastlanılmıştır (43). Diabetik gebeliklerden doğan 340 malforme fetüs üzerinde yapılan incelemede, malformasyon hızı % 4.8 olup, non-diabetikler için Dünya Sağlık Örgütü tarafından belirlenen % 0.65 oranından 7 kat fazladır (44). Bu çalışmada spinal anomalilerin 105 kez, situs inversus'un 43 kez, iskelet anomalilerinin ise 20 kez daha fazla olduğu görülmüştür. Konjenital malformasyon sıklığı son yıllarda iyi metabolik kontroller ile dört misli azaltılmıştır (6). Ancak hala önemli mortalite sebepleri arasındadır. Connell ve ark'nın araştırmasında, konjenital malformasyonlar perinatal ölümlerin % 43'ünden sorumlu bulunmuştur (45). Malformasyorilar çok farklı organ sistemlerini tutabilmekte ve farklı şekillerde ortaya çıkabilmektedir. Kardiovasküler sistem, santral sinir sistemi ve adale-iskelet sistemi en sık etkilenen sistemlerdir.
Konjenital anomalilerin patogenezinde; hipoglisemi, hiperglisemi, fetal hiperinsülinemi, uteroplasental vasküler patoloji suçlanmıştır. Bunlar arasında prekonsepsiyonel ve erken postkonsepsiyonel hiperglisemi en önemli yeri almaktadır. Bir çalışmada, maternal glisemi seviyesi ve konjenital anomali sıklığında artış arasında direkt ilişki bulunmuştur (46). Diabetik babaların çocuklarında konjenital anomali sıklığında artış olmaması, genetik faktörlerden ziyade maternal metabolik ortamın fetal organogenezisi etkilediği sonucunu ortaya koymaktadır. Konjenital anomalili bebek doğuran diabetik annelerde glikolize hemoglobin (HbAlc) seviyesinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir (47,48). Glikolize hemoglobin, ölçüldüğü andan 2-3 ay öncesindeki kan glikoz seviyesi ile ilişkilidir. Bu nedenle, erken gebelik haftalarında kontrole gelen bir gebede, perikonsepsiyonel glisemi kontrolünün yeterliliği konusunda bir kriter olarak alınabilir. Teratogenez için kritik dönemin konsepsiyon sonrası 7. haftadan önceki dönemdir (49). Kan glikoz seviyelerinin insülin verilerek normal sınırlarda tutulduğu gebe olmayan diabetik kadın populasyonu, gebelik oluştuğu andan itibaren izlendiğinde, bunların çocuklanndaki konjenital anomali sıklığının, kontrol altında bulunma-yan ve insülin tedavisi altında olmayan diabetik gebelerin çocuklarına oranla % 50 azaldığı görülmüştür (50). Gebelik öncesi kan şekerinin kontrol altına alındığı gebelerde majör konjenital anomali sıklığı 57 de 1 iken, konsepsiyon sonrasında tedaviye alı-nan gebelerde 145 de 9 dir (51). Kitzmiller ve ark'nın çalışmasında; glikoz seviyesi konsepsiyon öncesi kontrol altına alınan gebe grubunda majör anomali sıklığı 44 de 1 iken, postkonsepsiyonel dönemde kontrol altına alınan gebelerde 45 infantın 7'sinde anomali saptanmıştır (52).

Küçük Sol Kolon Sendromu

Rektumdan sprenik flekşuraya kadar olan kısımda kolon çapı daralmıştır.Etyolojisi tam olarak ortaya koyulmasına rağmen,neonatal hipoksilemi sonucunda ortaya çıkan hiperglukagonemi suçlanmıştır.Erken tanı ve konservatif tedavi ve klinik tablo spontan olarak geriler.Ancak,bir yayında gatrointestinal perforasyon bildirilmiştir.

​Hipertrofik Kardiomyopati
Lin ve Ark'nın çalışmasında % 3.8 oranında görüldüğü saptanmıştır.Patogenezi tam olarak bilinmemektedir.Ancak,maternal hiperglisemide insidansın arttığı bildirilmiştir.Fetal hiperinsülinemi bu durumun gelişmesinde en önemli neden olabilir.
Olguların %50'si asemptomatiktir.Fetal Ekokardiyografi ile tanı konmaktadır.Birlikte subaortik stenoz olabilir,Ventriküler septal hipertrofi ise diabetik kadınların fetüslerinin %75'inde tesbit edilebilen bir bulgudur.Hipertrofik Kardiomyopatiyi,diğer yapısal konjenital kalp hastalıklarından ayırt etmek gereklidir.Bu nedenle bebeklerde ekokardiyografik şattır.
Semptomatoloji genellikle haftalar içinde kendiliğinden düzelir.Hipertrofik kardiomyopatide digoksin verilmesi kontrendikedir.Konjestif kalp yetmezliği gelişirse propanalol ilk seçilecek ilaçtır.Maternal kan şekeri seviyesinin kontrol altında tutulması ile inutero sağaltımın mümkün olabileceği bildirilmiştir.

PERINATAL MORTALİTE

Diabetik gebelerde intrauterin fetal ölümlerin insidansı artmıştır. Ölü doğum hızı % 1.6 ile 38.1 arasındadır (5). Fetüsler genellikle aniden ve beklenmedik bir şekilde kaybedilmektedir. Bu ölümler, preeklampsi, ketoasidoz, fetal malformasyon varlığı, diabetin süresi, insülin ihtiyacı gibi faktörlerden ba-ğımsız olarak gerçekleşmektedir. Yüksek mortalite hızlarının altındaki nedenler arasında 3 faktör ileri sürülmüştür:
1. Uteroplasental vasküler yetmezlik: Diabetes mel litusta klinik tablo ağırlaştıkça perinatal mortalite artmaktadır. Bu durum, uteroplasental vasküler yet mezliğe bağlıdır. Klinik tablonun şiddeti, intraute rin gelişme geriliği ve hipertansiyon şiddeti ile iliş kilidir. Uteroplasental vasküler yetmezlik faktörü, makrozomik ölü doğumları açıklamadığı için başka nedenler öne sürülmüştür.
2. Maternal ve fetal hemoglobinin oksijen afinitesinin asit-baz değişikliklerinden etkilenmesi: Maternal kanın oksijen afinitesinin artması fetüsün oksijenasyonunu engelleyen bir faktördür. Diabetik kontrolü yetersiz olan gebelerde yüksek HbAlc seviyeleri maternal kanın oksijen afinitesini arttırmakta ve dokulann oksijen almasını azaltmaktadır
Maternal ve fetal kanda artan laktat ve keton cisimleri anne kanının oksijen afinitesini artıran diğer nedenlerdir. Diabetik ketoasidozun % 30-50 oranında fetal mortaliteye neden olduğu gösterilmiştir (3,5). Koyun fetüslerinde Beta-hidroksibütirik asit verilmesi sırasında fetal PaO2 seviyesi azalmış, fetal laktat seviyesi artmış, uterin kan akımı % 12 azalmıştır. Bu değişikliklerin, maternal katekolaminlerin salgılanması sonucunda ortaya çıkan uteroplasental vasokontriksiyona, fetal kanın oksijen dissosiyasyon eğrisinin sola kaymasına ve fetal keton cisimlerinin kullanılması sonucunda artan oksijen tüketimine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (59).
3. Hiperglisemi veya hiperinsülinemi sonucunda ortaya çıkan fetal hipermetabolik durum: Kronik fetal hiperglisemi fetal arteriel oksijen kontent'inde azalma, fetal oksijen tüketiminde artış ve fetal eritropetin seviyesinde artış ile birliktedir (60). Bjork, diabe-tik gebeliklerde korionik villus dallanmasında, sinsityal düğümlerde artış tesbit etmiştir. Bu değişikliklerin kronik fetal hipoksemiye kompensatuar olarak geliştiği ve fetal-maternal oksijen değişiminin gerçekleştiği düzeyi arttırmaya yönelik olduğu ileri sürülmüştür (61). Doğum sırasında amniotik sıvı C-peptid seviyesi ile değerlendirilen maternal kan şekerinin kontrol etkinliği, amniotik sıvı eritropetin seviyeleri ile değerlendirilen fetal oksijenasyon ile direkt olarak korele bulunmuştur (62). Yapılan bir çalışmada fetal hipokseminin bir göstergesi olan eritro-poetin'in, diabetik anne çocuklarının 1/3'ünün kordon kanında artmış olduğu tesbit edilmiştir (63). Bu maddenin amniotik sıvı seviyeleri, kordon seviyeleri ile uyumlu olarak bulunmuştur. Bu bulgu fetal hipokseminin kronik bir durum olduğu görüşünü desteklemektedir. İntrauterin ölüm hızı terme yaklaştıkça artmakta ve 34. haftada % 2.8 olan hız, 39. haftada % 21.6'ya çıkmaktadır. Bu nedenle diabetik anne fetüslerinin 35-38. haftalarda doğurtulması tavsiye edilmiştir (5). Ancak, perinatal bakımdaki gelişmeler sonucunda, ani fetal ölüm riskinde belirgin azalma meydana gelmiştir. İsveç'te, 1960 ile 1980 yıllan arasında perinatal mortalite % 24.3'den % 1.1'e düşürülmüştür. Fakat letal malformasyonlar nedeniyle bebek ölümü hala normal topluma göre iki misli fazla bulunmuştur (64). Bir diğer çalışmada, 20 yıl içinde perinatal mortalite açık diabetes mellitusta % 15.2'den % 2'ye, gestasyonel diabetes mellitusta % 6.7'den % 0.5'e düşmüştür (65).

Sonuç

Tedavi prensiplerine kesin olarak uyulduğunda, gestasyonel diabette neonatal morbiditenin kontrol grubu seviyesine indirilmesi mümkün görülmektedir (66).İnsüline bağımlı diabetlilerde ise neonatal morbidite, metabolik kontrolün kalitesi ile bağlantılı olarak değişiklik göstermektedir (67). Gebeliğin hemen başından itibaren glisemik kontrol altında olan diabetik gebelerde majör konjenital malformasyon görülme sıklığı % l'e düşürülmüştür (6). Neonatal morbidite hızı, gestasyonel diabet tanısının ilk konulduğu gebelik haftası ile direkt olarak ilişkilidir (68). Glisemik kontroller makrozominin önlenmesinde çok etkili olmaktadır. 32. gebelik haftasından önce glisemi kontrollerin iyi yapılabildiği gebelerde, iyi kontrol edilemeyenlere oranla makrozomi insidansı % 44'den % 11'e inmiştir (25). Ultrasonografi ile 30-33. haftalarda yapılan ölçümlerde, fetal abdominal çevrenin 90 persentilin üzerinde olduğu saptanan gebelerde, diabet tedavisinin yoğunlaştırılması tavsiye edilmiştir (69). Aynı şekilde, ultrasonografi ile makrozomi tanısı konulan gebelerde, sezaryen yapılarak veya erken gebelik haftasında indüksiyon yapılarak neonatal morbidite azaltılabilmiştir (70) Bu bilgilerin ışığında, gebelik öncesinde diabetik olduğu bilinen kadınların gebelikleri planlanmalı, sadece glisemik kontrol altında iken gebeliklerine izin verilmelidir. Gebelik sırasında müracaat eden veya ilk tanısı bu dönemde konulan olgularda süratle glisemik kontrol sağlanmalıdır. Bu gebeler antenatal ve intrapartum dönemde monitörize edilmelidir. Fetal iyilik hali, 32. haftadan itibaren haftada bir kez, 36. haftadan itibaren haftada iki kez yapılan non stress test (NST) ile takip edilmelidir. Biofizik profil skorlaması ile izlenen diabetik gebelerde perinatal morbidite ve mortalitede belirgin azalma olduğu gösterilmiştir (71). Neonatal bakım, doğum odasında hazır bulunacak deneyimli bir çocuk hekimi tarafından yapılmalıdır. İdeal şartların sağlandığı durumlarda perinatal morbidite ve mortalitenin normal toplum seviyesine indirilebileceği unutulmamalıdır.

Kaynaklar

1. Jovanoviç L, Peterson CM: Optimal insulin delivery for the pregnant diabetic patient, diabetes Care 5:24,1982.
2. Essex NL, Pyke DA, Watkins PJ, et al: Occasional Survey: Diabetic pregnancy. Br Med J 4:89, 1973.
3. Pedersen J, Molsted-Pedersen L, Andersen B: Assesssors of fetal perinatal mortality in diabetic pregnancy. Analyses of 1332 pregnancies in the Copenhagen series, diabetes 23:302,1974. 4. Gellis SS, Hsia DY: The infant of diabetic mother. Am J Dis Child 97:11,1959.
5. Hagbard L: Pregnancy and diabetes mellitus. Acta Obstet Gynecol Scand (suppl 30): 1,1959.
6. Damın P, Molsted-Pedersen L: Significant decrease in con genital malformations in newborn infants of an unselected popu lation of diabetic women. Am J Obstet Gynecol 161(5):1163, 1989.
7. Goldman JA, Dicker D, Feldberg D, et al: Pregnancy out come in patients with insulin-dependent diabetes mellitus with preconceptional diabetic control: A comparative study. Am J Ob stet Gynecol 155:293,1986.
8. Sepe SJ, Connell FA, Geiss LS, et al: Gestational diabetes: Incidence, maternal characteristice, and perinatal outcome. Dia betes 34:13,1985.
9. O'Sullivan JB, Charles D, Mahan CM, et al: Gestationel dia betes and perinatal mortality rate. An J Obstet Gynecol 116:901, 1973.
10. Pettitt DJ, Bennett PH, Knowler WC, et al: Gestational dia betes mellitus and impaired glucose tolerance during pregnancy: Long-term effects on obesity and glucose tolerance in the off spring. Diabetes 34:119,1985.
11. Philipson EH, Kalhan SC, Rosen MG, et al: Gestational di abetes mellitus: Is further improvement necessary? Diabetes 34:55, 1985.
12. Society of Perinatal Obstetricians yıllık toplantısında sunul muştur, San Francisco, California, 1991.
13. Bradley JR, Nicolaides KH, Brudenell JM: Are all infante of diabetic mothers "Macrosomic"?. Br Med J 297:1583,1988
14. Elliot JP, Garite TJ, Freeman RK, et al: Ultrasonic predic tion of fetal macrosomia in diabetic patients. Obstet Gynecol 60:159,1982.
15. Naeye RL: Infants of diabetic mothers: A quantitative, Mor phologic study. Pediatrics 35:980,1965.
16. Gabbe SG, Mestman JH, Freeman RK, Anderson GV, Lowensohn RI: Management and outcome of class a diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 127:465,1977.
17. Kek LP, Ng CSA, Chang KP, et al: Extremes of fetal birth- weight for gestation in infants of diabetic mothers. Ann Acad Med Singapore 14:303,1985.
18. Hill WC, Pelle-Day G, Kitzmiller JL, Spencer EM, et al: Insulin-like growth factors in fetal macrosomia with and without maternal diabetes. Horm Res 32(5-6): 178,1989.
19. Fallucca F, Gargiulo P, Troili F, et al: Amniotic fluid insu lin, C-peptide concentrations, and fetal morbidity in infants of di abetic mothers. Am J Obstet Gynecol 153:535,1985.
20. Acker DB, Sachs BP, Friedman EA: Risk factors for shoul der dystocia. Obstet Gynecol 66:762,1985.
21. Robert MF, Neff RK, Hubbell JP, et al: Maternal diabetes and respiratory distress syndrome. N Eng J Med 294:357, 1976.
22. Smith BT, Giroud CJP, Robert M, et al: Insulin antago nism of Cortisol action on lecithin synthesis by cultured fetal lung cells. J Pediatr 87:953,1975.
23. Curet LB, Tsao FH, Zackman RD, Olson RW, Henderson PA: Phosphotidylglycerol, Lecithin/Sphingomyelin ratio and res piratory distress syndrome in diabetic and non-diabetic pregnan cies. Int J Gynaecol Obstet 30(2): 105,1989.
24. Halmann M, Teramo KA: Amniotic fluid phospholipid pro file as predictor of fetal lung maturity in diabetic pregnancies. Obstet Gynecol 54:703,1979.
25. Lin CC, River J, River P, et al: Good diabetic control early in pregnancy and favorable fetal outcome. Obstet Gynecol 67:51, 1986.
26. Dudley DK, Black DM: Reliability of lecithin/ sphingomyelin ratios in diabetic pregnancy. Obstet Gynecol 66:521,1985.
27. Farrel PM, Engle JM, Curet LB, et al: Saturated phospho lipids in amniotic fluid of normal and diabetic pregnancies. Ob stet Gynecol 64:77,1985.
28. Mimouni F, Miodovnik M, Whitsett JA, et al: Respiratory distress syndrome in infants of diabetic mothers in the 1980s: No direct adverse effect of maternal diabetes with modern manage-ment Obstet Gynecol 69:191,1987.
29. Fadel HE, Saad SA, Nelson GH, Davis HC: Effect of mater nal-fetal disorders of Jung maturation. I. Diabetes mellitus. Am J Obstet Gynecol 155(3):544,1986.
30. Lemons JA, Vargas P, Delaney JJ: Infant of the diabetic mother: Review of 225 Cases. Obstet Gynecol 57:187,1981.
31. Persson B, Gentz J: Neuropsychological outcome. Acta Pae- diatr Scand 73:349,1984.
32. Tsang RC, Leinman LI, Sutherland JM, et al: Hypocalce mia in infants of diabetic mothers. J Pediatr 80:384,1972.
33. Widncss JA, Susa JB, garcia JF, et al: Increased erythro- poesis and elevated erythropoietin in infants born to diabetic mothers and in hyperinsulinemic rhesus fetuses. J Clin Invest 67:637,1981.
34. Olsen BR, Osier M, Pedersen J: Neonatal jaundice in in fants born to diabetic mothers. Dan Med Bull 10:18,1963.
35. Stevenson DK, Ostrander CR, Cohen RS, et al: Pulmoner excretion of carbon monoxide in the human infant as an index of bilurubin production. Eur J Pediatr 137:255,1981.
36. Jahrig D, Jahrig K, Stiete S, Beyersdorff E, Poser H, Hopp H: Neonatal jaundice in infants of diabetic mothers. Acta Paediatr Scand 360:101,1989.
37. Gross GP, Hathaway WE, Me Gaughey HY: Hyperviscosi ty in the neonate. J Pediatr 82:1004,1973.
38. RizzoT, MetzgerBE, Burns WJ, Burns K: Correlations between antepartum maternal metabolism and child intelligence. N Engl J Med 26;325(13):911,1911.
39. Hadden DR, Byrne E, Trotter I, et al: Physical and psycho logical health of children of type I (insulin-dependent) diabetic mothers. Diabetologia 26:250,1984.
40. Green OG, Winter RS, Depp R, et al: Fuel-mediated terato- genesis: Prospective correlations between anthropometric devel opment in childhood and antepartum maternal metabolism. Clin Res 35:657A, 1987.
41. Molsted-Pedersen L, Tygstrup I, Pedersen J: Congenital malformations in newborn infants of diabetic women. Lancet 1:1124,1964.
42. Soler NG, Walsh CH, Malins JM, et al: Congenital malfor mations in infants of diabetic mothers. Q J Med 178:303,1976.
43. Day RE, Insler J: Maternal diabetes mellitus and congenital malformation. Survey of 205 cases. Arch Dis Child 51:935,1976.
44. Kucera J: Rate and type of congenital anomalies among off spring of diabetic women. J Reprod Med 7:61,1971.
45. Connell FA, Wadheim C, Emanuel I: Diabetes in pregnan cy: a Population based study of incidence. Referral for care, and perinatal mortality. Am J Obstet Gynecol 1;151(5):598,1985.
46. Karlson FA: The outcome of diabetic pregnancies in relation to the mother's blood sugar level. Am J Obstet Gynecol 112:213, 1972.
47. Miller E, Hare JW, Cloherty JP, et al: Elevated maternal hemoglobin Ale in early pregnancy and major congenital malfor mations in infants of diabetic mothers. N Engl J Med 304:1331, 1981.
48. Ylinene K, Aula P, Stenman UH, et al: Increased risk of mi nor and major fetal malformations in diabetics with high haemog lobin Ale in early pregnancy. Br Med J 289:345,1984.
49. Mills JL, Baker L, Goldman AS: Malformations in infants of diabetic mothers occur before seventh gestational week. Dia betes 28:292,1979.
50. Pedersen J, Molsted-Pedersen L: Congenital malforma tions: The possible role of diabetes care outside pregnancy. In el- liot K. O'Connor M (eds): Pregnancy metabolism, diabetes and the fetus, ciba foundation series 63. Amsterdam, Excerpta Medi- ca,pp 265-271,1979.
51. Fuhrman K, Reiher H, Semmler K, et al: The effect of in tensified conventional insulin therapy before and during pregnan cy on the malformation rate in offspring of diabetic mothers. Exp Clin Endocrinol 83:173,1984.
52. Kitzmiller JL, McCoy DL, Gin G, et al: A regional perina tal program to prevent congenital anomalies in infants of diabetic mothers. CV Mosby: Society for gynecological investigation meeting. Toronto, Canada (Abstract 67), 1986.
53. Lin CK, Kuo PL, Lin JK, Yau KI, Chang HS, et al: Clini cal analysis of infants of diabetic mothers. Acta Paediatr Sin 30 (4):233,1989.
54. Reller MD, Reginald CT, Meyer RA, et al: Relationship of prospective diabetes control in pregnancy to neonatal cardiores piratory function. J Pediatr 1063:86,1985.
55. Breitweser JA, Meyer RA, Sperling MA, et al: Cardiac sep tal hypertrophy in hiperinsulinemic infants. J pediatr 96:535, 1980.
56. Veille JC: Interventricular septal thickness in fetuses of dia betic mothers. Obstet Gynecol 79(l):51-4,1992.
57. Kleinman CS, Copel JA, Pilu G, et al: The role of fetal ech ocardiography in the management of the pregnant diabetic. Pedi atr Res 20:370, 1986.
58. Ditzel J: Changes in red cell oxygen relase capacity in dia betes mellitus. Fed Proc 38:2484,1979.
59. Miodovnik M, Lavin JP, Harrington DL, et al: Effect of maternal hypoacidemia on the pregnant ewe and the fetus. Am J Obstet Gynecol 144:585,1982.
60. Philipps AF, Dubin JW, Matty PJ, et al: Arterial hypoxe mia and hyperinsulinemia in the chronically hyperglisemic fetal lamb. Pediatr Res 16:653,1982.
61. Bjork O, Persson B: Villous structure in different parts of the cotyledon in placentas of insulin dependent diabetic women. Acta Obstet Gynecol Scand 3:37,1981.
62. Widness JA, Teramo KA, Clemons GK, et al: Direct asso ciation of maternal glisemic control with fetal ertyhropoietin in diabetic pregnancy. Pediatr Res 21:349A, 1987.
63. Teramo KA, Widness JA, Clemons GK, et al: Amniotic fluid erythropoietin in high risk pregnancies. Pediatr Res 19:164A, 1985.
64. Olofsson P, Sjoberg NO, Solum T, Svenningsen NW: Changing panorama of perinatal and infant mortality in diabetic pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 63(5):467,1984.
65. Roberts AB, Pattison NS: Pregnancy in women with dia betes mellitus, twenty years experience 1968-1987, N Z Med J 9:103(889):211,1990.
66. Drexel H, Bichler A, Sailer C, Lisch HJ, Braunsteiner H, et al: Prevention of perinatal morbidity and mortality by tight metabolic control in gestational diabetes mellitus. Diabetes Care ll(10):761-8,1988.
67. Schoetzau A, Hillebrand B: Neonatale morbiditat von kin- dern diabetischer mutter. Z Geburtshilfe Perinatal 194(2):58-64, 1990.
68. De Muylder X: Perinatal complications of gestationel dia betes. The influence of the timing of the diagnosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 18(l-2):35-42,1984
 69. Bochner CJ, Medearis AC, Williams J, Castro L, Hobel CJ, et al: Early third-trimester ultrasound screening in gestational diabetes to determine the risk of macrosomia and other dystocia at term. Am J Obstet Gynecol 157(37:703-8,1987.
70. Delpapa EH, Mueller-Heubach E: Pregnancy outcome fol lowing ultrasound diagnosis of macrosomia. Obstet Gynecol 78 (3[Ptl] ):34O-3,1991.
71. Johnson C, Lange I, Harman CR, et al: Management of the pregnant diabetic using fetal biophysical profile scoring. Obstet Gynecol 72:841-6,1988.